儿科尼拉帕尼配制剂和儿科治疗方法技术

本发明专利技术涉及治疗儿科受试者中的癌症的方法，包括以合适的口服剂量形式施用化合物尼拉帕尼，并且任选地与第二治疗剂如PD‑1抑制剂组合施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】儿科尼拉帕尼配制剂和儿科治疗方法本申请要求2018年2月5日提交的美国专利申请No.62/626,644和2018年2月5日提交的美国专利申请No.62/626,646的权益，每篇专利通过引用整体并入本文。专利技术概述尼拉帕尼(Niraparib)为口服活性且有效的聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP抑制剂。尼拉帕尼及其药学上可接受的盐公开于国际公开号WO2007/113596和欧洲专利号EP2007733B1；国际公开号WO2008/084261和美国专利号8,071,623；以及国际公开号WO2009/087381和美国专利号8,436,185。制备尼拉帕尼及其药学上可接受的盐的方法公开于国际公开号WO2014/088983和WO2014/088984。用尼拉帕尼及其药学上可接受的盐治疗癌症的方法公开于美国临时专利申请号62/356,461和62/402,427。每个前述参考文献的内容通过引用整体并入本文。PARP是涉及细胞中许多功能的蛋白质家族，包括DNA修复、基因表达、细胞周期控制、细胞内运输和能量代谢。PARP蛋白在通过碱基切除修复途径的单链断裂修复中起关键作用。PARP抑制剂已经显示作为单一疗法对具有现有的DNA修复缺陷(如BRCA1和BRCA2)的肿瘤的活性，以及作为联合疗法当与诱导DNA损伤的抗癌剂一起施用时的活性。尽管在卵巢癌的治疗方面取得了一些进展，但是大多数患者最终还是复发了，且后续对附加治疗的响应通常持续时间有限。具有种系BRCA1或BRCA2突变的女性患上高度浆液性卵巢癌(HGSOC)的风险增加，而且她们的肿瘤似乎对PARP抑制剂的治疗特别灵敏。此外，已发表的科学文献表明，没有种系BRCA1或BRCA2突变的铂灵敏型HGSOC的患者也可能会从PARP抑制剂治疗中临床受益。据估计，被诊断患有乳腺癌的妇女中的5％至10％，或每年超过15,000名妇女，在其BRCA1或BRCA2基因中带有种系突变。这些女性的癌症形成涉及称为同源重组的关键DNA修复途径的功能障碍。尽管癌细胞在同源重组途径受到破坏仍能保持活力，但若替代性DNA修复途径受到破坏，癌细胞将特别容易受到化学疗法的攻击。这被称为合成致死–一种其中任一修复途径的个体丧失都与细胞活力相容；但是同时丢失这两种途径会导致癌细胞死亡的情况。由于PARP抑制剂会阻止DNA修复，因此在具有BRCA突变的癌细胞中，PARP抑制会导致合成致死。因此，在使用PARP抑制剂治疗后，具有BRCA基因中的种系突变的患者表现出明显的临床益处。这些原理可以适用于其他癌症的治疗(例如，如本文所述)。特别地，本文描述的方法可以特别适合于治疗已被诊断出患有癌症(例如，表现出乳腺癌易感性基因(BRCA)ness突变签名的复发性实体瘤)的儿科患者(例如，≥6个月至<18岁龄)。示例性癌症包括骨肉瘤和某些类型的脑肿瘤。令人惊讶地发现，根据本专利技术的剂量形式(包括固体剂量形式)具有期望的性质，包括用于如本文所述的儿科受试者的治疗方法。在一个方面，本公开提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的儿科受试者施用有效量的尼拉帕尼(例如，如本文所述)。本文所述的示例性方法可用于单独或与一种或多种其他治疗剂或治疗(例如，如本文所述)组合治疗患有对尼拉帕尼响应的任何类型的癌症的儿科受试者。在实施方案中，儿科受试者是新生至约21岁龄的受试者(例如，从出生日至约21岁龄或至约18岁龄的受试者)。在实施方案中，儿科受试者是约6个月龄至约21岁龄的受试者。在实施方案中，儿科受试者是约6个月龄至约21岁龄的受试者。在实施方案中，儿科受试者为约6个月龄至约18岁龄，约1岁龄至约18岁龄，约1岁龄至约6岁龄，或约6岁龄至约18岁龄。在实施方案中，将尼拉帕尼施用于约6个月龄至约18岁龄的儿科受试者。在实施方案中，将尼拉帕尼施用于约六岁龄至约18岁龄的儿科受试者。在实施方案中，也可以将尼拉帕尼与另一种治疗剂或治疗组合施用。在实施方案中，将以下中的一种或多种组合施用于儿科受试者：尼拉帕尼与手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法、抗血管生成剂或抗炎剂。在实施方案中，已经对儿科受试者进一步施用或将对儿科受试者进一步施用免疫检查点抑制剂。在实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1、LAG-3、CTLA-4、TIM-3、TIGIT、CEACAM、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3(CD276)、B7-H4(VTCN1)、HVEM、KIR、A2aR、MHCI类、MHCII类、GALS、腺苷、TGFR、B7-H1、B7-H4(VTCN1)、OX-40、CD137、CD40、IDO、或CSF1R。在实施方案中，免疫检查点抑制剂是抑制PD-1、LAG-3、TIM-3、CTLA-4、TIGIT、IDO或CSF1R的试剂。在实施方案中，免疫检查点抑制剂是抑制PD1的试剂(例如，小分子、核酸、多肽、碳水化合物、脂质、金属、毒素、PD-1结合剂或PD-L1结合剂)。在实施方案中，PD-1抑制剂是PD-L1/L2结合剂(例如，抗体、抗体缀合物或其抗原结合片段，例如德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿特朱单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、BGB-A333、SHR-1316、FAZ-053、CK-301、或PD-L1millamolecule或它们的衍生物)。在实施方案中，PD-1抑制剂是PD-1结合剂(例如，抗体、抗体缀合物或其抗原结合片段，例如纳武单抗、派姆单抗、PDR-001、替雷利珠单抗(tislelizumab)(BGB-A317)、西米普利单抗(cemiplimab)(REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)(HR-301210)、BCD-100、JS-001、CX-072、AMP-514/MEDI-0680、AGEN-2034、CS1001、TSR-042、Sym-021、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、杰诺单抗(genolimzumab)(CBT-501)、AK104或GLS-010或其衍生物)。在实施方案中，PD-1抑制剂是TSR-042。在实施方案中，将PD-1抑制剂以约0.5mg/kg至约10mg/kg的剂量定期施用于受试者。在实施方案中，以约1.0mg/kg至约8.0mg/kg或约1.0mg/kg至约5.0mg/kg的剂量施用PD-1抑制剂。在实施方案中，以约11.0mg/kg、1.5mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、或9.5mg/kg的剂量定期向受本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗癌症的方法，其包括向有此需要的儿科受试者施用有效量的尼拉帕尼。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180205 US 62/626,644;20180205 US 62/626,6461.治疗癌症的方法，其包括向有此需要的儿科受试者施用有效量的尼拉帕尼。


2.权利要求1的方法，其中所述儿科受试者为约6个月龄至约21岁龄。


3.权利要求1或2的方法，其中所述儿科受试者为约6个月龄至约18岁龄、约1岁龄至约18岁龄、约1岁龄至约6岁龄、或约6岁龄至约18岁龄。


4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述儿科受试者为约6个月龄至约18岁龄。


5.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述儿科受试者为约6岁龄至约18岁龄。


6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述方法进一步包括施用另一种治疗剂或治疗。


7.权利要求6的方法，其中所述方法进一步包括施用以下中的一种或多种：手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法、抗血管生成剂或抗炎剂。


8.权利要求6或7的方法，其中已经对所述受试者进一步施用免疫检查点抑制剂或者将对所述受试者施用免疫检查点抑制剂。


9.权利要求8的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自以下的抑制剂：PD-1、LAG-3、CTLA-4、TIM-3、TIGIT、CEACAM、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3(CD276)、B7-H4(VTCN1)、HVEM、KIR、A2aR、MHCI类、MHCII类、GALS、腺苷、TGFR、B7-H1、B7-H4(VTCN1)、OX-40、CD137、CD40、IDO、或CSF1R。


10.权利要求9的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抑制PD-1、LAG-3、TIM-3、CTLA-4、TIGIT、IDO或CSF1R的试剂。


11.权利要求10的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抑制PD-1的试剂。


12.权利要求11的方法，其中所述PD-1抑制剂是小分子、核酸、多肽、碳水化合物、脂质、金属、毒素或PD-1结合剂。


13.权利要求11或12的方法，其中所述PD-1抑制剂是PD-L1/L2结合剂。


14.权利要求13的方法，其中所述PD-L1/L2结合剂是抗体、抗体缀合物或其抗原结合片段。


15.权利要求14的方法，其中所述PD-L1/L2结合剂是德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿特朱单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、BGB-A333、SHR-1316、FAZ-053、CK-301或PD-L1millamolecule，或其衍生物。


16.权利要求11或12的方法，其中所述PD-1抑制剂是PD-1结合剂。


17.权利要求16的方法，其中所述PD-1结合剂是抗体、抗体缀合物或其抗原结合片段。


18.权利要求17的方法，其中所述PD-1抑制剂是纳武单抗、派姆单抗、PDR-001、替雷利珠单抗(tislelizumab)(BGB-A317)、西米普利单抗(cemiplimab)(REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)(HR-301210)、BCD-100、JS-001、CX-072、AMP-514/MEDI-0680、AGEN-2034、CS1001、TSR-042、Sym-021、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、杰诺单抗(genolimzumab)(CBT-501)、AK104或GLS-010，或其衍生物。


19.权利要求18的方法，其中所述PD-1抑制剂是TSR-042。


20.权利要求11-19中任一项的方法，其中将所述PD-1抑制剂以约0.5mg/kg至约10mg/kg的剂量定期施用于所述受试者。


21.权利要求20的方法，其中将所述PD-1抑制剂以约1.0mg/kg至约8.0mg/kg或约1.0mg/kg至约5.0mg/kg的剂量定期施用于所述受试者。


22.权利要求21的方法，其中将所述PD-1抑制剂以以下的剂量定期施用于所述受试者：约1.0mg/kg、1.5mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg或9.5mg/kg。


23.权利要求11-19中任一项的方法，其中将所述PD-1抑制剂以约50mg至约2000mg、约50mg至约1000mg或约100mg至约500mg的剂量定期施用于所述受试者。


24.权利要求23的方法，其中将所述PD-1抑制剂以以下的剂量定期施用于所述受试者：约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg或约1700mg。


25.权利要求20-24中任一项的方法，其中将所述PD-1抑制剂以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次或每十周一次的施用间隔定期施用于所述受试者。


26.权利要求25的方法，其中将所述PD-1抑制剂以每三周一次的施用间隔定期施用于所述受试者。


27.权利要求23或24的方法，其中将所述PD-1抑制剂以每3周一次的第一剂量施用3、4或5个周期，随后以每六周一次的第二剂量施用。


28.权利要求27的方法，其中所述第一剂量是约500mg的所述PD-1抑制剂。


29.权利要求27或28的方法，其中所述第二剂量是约1000mg的所述PD-1抑制剂。


30.权利要求1-29中任一项的方法，其中所述癌症的特征在于同源重组修复(HRR)基因缺失。


31.权利要求1-30中任一项的方法，其中所述癌症的特征在于DNA损伤修复(DDR)途径中的突变。


32.权利要求1-31中任一项的方法，其中所述癌症的特征在于同源重组缺陷(HRD)。


33.权利要求1-32中任一项的方法，其中所述癌症的特征在于BRCA缺陷。


34.权利要求1-33中任一项的方法，其中所述癌症的特征在于异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变。


35.权利要求1-34中任一项的方法，其中所述癌症的特征在于染色体易位。


36.权利要求1-35中任一项的方法，其中所述癌症是高突变癌症。


37.权利要求1-36中任一项的方法，其中所述癌症是MSI-H或MSI-L癌症。


38.权利要求1-36中任一项的方法，其中所述癌症是MSS癌症。


39.权利要求1-38中任一项的方法，其中所述癌症是实体瘤。


40.权利要求1-39中任一项的方法，其中所述癌症是非CNS癌症。


41.权利要求39或40的方法，其中所述癌症是神经母细胞瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、威尔姆斯瘤、肾细胞癌、黑素瘤、肾上腺皮质癌、结肠腺癌、肌上皮癌、胸腺细胞癌、鼻咽癌、鳞状细胞癌、间皮瘤或斜坡脊索瘤。


42.权利要求41的方法，其中所述癌症是颅外胚胎神经母细胞瘤。


43.权利要求1-39中任一项的方法，其中所述癌症是CNS癌症。


44.权利要求43的方法，其中所述癌症是原发性CNS恶性。


45.权利要求44的方法，其中所述癌症是室管膜瘤。


46.权利要求44的方法，其中所述癌症是脑癌。


47.权利要求46的方法，其中所述癌症是多形胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、非典型性畸胎样杆状瘤、脉络丛癌、恶性神经节瘤、脑神经胶质瘤病、脑膜瘤或副神经节瘤。


48.权利要求46的方法，其中所述癌症是高级星形细胞瘤、低级星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、原纤维星形细胞瘤或纤维状细胞性星形细胞瘤。


49.权利要求44的方法，其中所述癌症是高级神经胶质瘤、低级神经胶质瘤、...

【专利技术属性】
技术研发人员：S麦格克，D拉斯特，K约翰斯顿，D沃维杰斯，A内尔森，C梅登多普，M朗谢姆，J查伯，S鲁迪，K保特西亚卡，D范霍恩，A道林，
申请(专利权)人：特沙诺有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US