治疗肿瘤细胞和癌症的方法和药剂技术

本公开内容提供了细胞表面锚定缀合物，包含细胞表面锚定缀合物的制剂，TLR激动剂以及使用其以增强免疫力并治疗肿瘤细胞和癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肿瘤细胞和癌症的方法和药剂交叉引用相关申请本申请是2018年4月5日提交的美国申请15/945,741的部分继续申请，声明对于2017年4月7日提交的美国临时专利申请62,482,982的优先权享有优先权。它还要求美国临时专利申请62,631,616的优先权以及2018年2月16日提交的美国临时专利申请62,636,838和2018年3月29日提交的美国临时专利申请62,649,579的优先权。之前申请的整个信息披露被认为是即时申请信息披露的一部分，而在此引用。
本公开提供了细胞表面锚定缀合物，包含细胞表面锚定缀合物的制剂，以及使用它们来治疗肿瘤细胞和癌症的方法。它还公开了增强免疫力以治疗肿瘤细胞和癌症的方法，组合物和试剂。背景信息在过去的十年中，美国食品和药物管理局（USFoodandDrugAdministration）已批准了多种检查点抑制剂用于治疗各种癌症。检查点抑制剂通过暴露免疫系统中隐藏的癌细胞而发挥作用。癌细胞通过在某些检查点发送信号指示其无害，从而欺骗免疫细胞。如果不是这些检查点，则T细胞会攻击健康细胞。免疫疗法药物会破坏癌细胞的信号，使其暴露于免疫系统中进行攻击。研究人员继续寻找用于治疗肿瘤的新药及其与其他已知检查点抑制剂药物的组合，因为需要改善对乳腺癌，胃癌和其他晚期癌症患者的治疗结果。总结本公开内容涉及通过治疗和/或抑制有需要的受试者例如癌症患者中的肿瘤来治疗癌症的化合物（试剂），组合物和方法。本专利技术涉及治疗癌症的新颖方法和药剂。在一些实施方案中，新型试剂为抗体结合分子-细胞表面锚定分子缀合物的形式，其促进癌细胞的裂解和/或使用外源抗体的抗原呈递。可以增强癌细胞杀伤和/或抗原呈递的抗体结合分子-细胞表面锚定分子缀合物被称为癌细胞灭活剂。还提供了药物组合物，其包含抗体结合缀合物，例如但不限于本文所述的那些，以及Toll样受体（TLR）激动剂。合适的Toll样受体（TLR）激动剂包括但不限于CpGODN（CpG寡聚脱氧核苷酸），多肌苷酸：聚胞苷酸（polyIC），咪喹莫特（imiquimod）等，或其混合物。在某些实施方案中，本公开内容涉及治疗和/或抑制肿瘤及其转移的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文所述的抗体结合缀合物或药物组合物。附图简要说明图1显示了由3β-胆固醇胺作为细胞表面锚定分子，赫赛汀模拟表位肽和短PEG作为接头用于癌症免疫疗法与免疫增强剂结合使用的缀合物实例。图2说明了使用抗体结合分子-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物来增加抗原呈递和癌细胞杀伤的示意图。图3示出了基于模拟表位肽的缀合物设计的实例：模拟表位肽-（任选的接头）-胆固醇胺缀合物。图4显示了多于一个单元的模拟表位和多于一个单元的细胞表面形成缀合物的示例。图5显示了基于可溶性聚合物骨架的缀合物的示意图。图6显示了赫赛汀模拟表位多肽-细胞膜锚定脂质分子缀合物的例子。图7显示了赫赛汀模拟表位-膜锚定肽缀合物的例子。图8显示了含有NHS酯的赫赛汀模拟表位肽缀合物的示例。图9显示了DBCO标记的模拟表位肽的例子。图10显示了抗体结合分子-任选的接头-癌细胞表面分子的亲和配体的缀合物的实例。图11显示了Fc（或其片段）-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物的实例。图12显示了阳离子脂质化合物的实例。图13显示了可以产生唾液酸酶的JX-594病毒构建体的示例。图14显示了产生三种蛋白质的抗癌细菌的构建体。图15显示了基于位阻的唾液酸酶掩盖以产生唾液酸潜酶的例子。详细说明应该理解的是，本公开不限于所描述的特定实施例，因为它可以多形式变化。还应理解，本文中使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而无意于限制本专利技术，本公开的范围可由所附权利要求限制。必须注意的是，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式的“一个”，“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及“一种佐剂”包括多种佐剂。当在诸如温度，时间，数量和浓度的数字名称之前使用术语“约”时，其包括范围，其近似值可以以（+）或（-）30％，15％或5％变化。如本文所用，术语“治疗”是指预防，治愈，逆转，减轻，减轻，最小化，抑制，抑制和/或中止疾病或病症，包括其一种或多种临床症状。如本文所用，术语“组合物”是指适合于出于治疗目的而向目标患者给药的制剂，其包含至少一种药物活性成分，包括其任何固体形式。在某些实施方案中，该组合物被配制成可注射制剂。在某些实施方案中，将组合物配制为膜，凝胶或液体溶液。如本文所用，术语“药学上可接受的”表示考虑到要治疗的疾病或病症以及相应的疾病以及给药途径，所指示的材料不具有会导致合理谨慎的医生避免将该材料施用于患者的性质。例如，通常需要这种材料基本上是无菌的。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料，组合物或承载物，例如液体或固体填充剂，稀释剂，辅料，赋形剂，溶剂或包囊材料，其参与或递送任何补充剂或组合物或组分，从一个器官或身体的一部分到另一器官或身体的一部分，或将药剂递送至所需组织或与所需组织相邻的组织。如本文所用，术语“经配制”或“制剂”是指其中将包括一种或多种药物活性成分的不同化学物质组合以产生剂型的过程。在某些实施方案中，可以将两种或更多种药物活性成分共配制为单一剂型或组合剂量单位，或分别配制并随后组合为组合剂量单位。持续释放制剂是被设计为在延长的时间段内在体内缓慢释放治疗剂的缓释制剂，而速释制剂是被设计为在较短的时间段内在体内快速释放治疗剂的制剂。如本文所用，术语“递送”是指用于根据需要在体内安全地实现其所需治疗效果的运输药物组合物的方法，制剂，技术和系统。在一些实施方案中，将有效量的组合物配制为用于肿瘤内注射到患者体内（又称肿瘤内递送，瘤内给药，瘤内注射）。如本文所用，术语“溶液”是指本领域众所周知的溶液，悬浮液，乳剂，滴剂，软膏剂，洗液，喷雾剂，脂质体。在一些实施方案中，液体溶液为包含pH缓冲剂的水溶液，当添加少量的酸或碱时，该pH缓冲剂抵抗pH的变化。在某些实施方案中，液体溶液包含润滑性增强剂。如本文所用，术语“pH缓冲剂”是指当向其添加少量酸或碱时抵抗pH变化的缓冲水溶液。pH缓冲溶液通常包含弱酸及其缀合碱的混合物，反之亦然。例如，pH缓冲溶液可包含磷酸盐，例如磷酸钠，磷酸二氢钠，磷酸二氢钠二水合物，磷酸氢二钠，磷酸氢二钠十二水合物，磷酸钾，磷酸二氢钾和磷酸氢二钾；硼酸和硼酸盐，例如硼酸钠和硼酸钾；柠檬酸和柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和柠檬酸二钠；乙酸盐，例如乙酸钠和乙酸钾；pH调节剂可以包括例如酸，例如盐酸，乳酸，柠檬酸，磷酸和乙酸，以及碱性碱，例如氢氧化钠，氢氧化钾，在一些实施方案中，pH缓冲剂是磷酸盐缓冲盐水（PBS）溶液（即，包含磷酸钠，氯化钠，并且在某些制剂中，包含氯化钾和磷酸钾）。在当前应用中，“/”标记表示“和”和/或“或”。本专利技术涉及治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种细胞表面锚定缀合物，其特征在于，其包含至少一种与脂质部分共价结合的抗原，或其类似物或衍生物，任选地通过接头连接，其中所述抗原是重组抗体的模拟表位。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180216 US 62/631,616;20180228 US 62/636,838;20181.一种细胞表面锚定缀合物，其特征在于，其包含至少一种与脂质部分共价结合的抗原，或其类似物或衍生物，任选地通过接头连接，其中所述抗原是重组抗体的模拟表位。


2.如权利要求1所述的细胞表面锚定缀合物，其特征在于，其包含一种以上抗原。


3.如权利要求1所述的细胞表面锚定缀合物，其特征在于，其中所述脂质部分选自固醇，3β-胆固醇胺，胆固醇，脂肪酸，甘油三酸酯，磷脂，乙酰化或非乙酰化甘油，鞘脂，鞘氨醇，神经酰胺，甘油脂，甘油磷脂，甘油磷酸乙醇胺和类固醇。


4.如权利要求1所述的细胞表面锚定缀合物，其特征在于，其中所述接头是包含一个或多个赖氨酸，精氨酸或其他带正电荷的氨基酸的肽。


5.如权利要求1所述的细胞表面锚定缀合物，其特征在于，其中所述重组抗体是用于癌症治疗的治疗性抗体药物。


6.如权利要求1所述的细胞表面锚定缀合物，其特征在于，其中所述细胞表面锚定抗原缀合物还包含癌细胞结合结构域，所述癌细胞结合结构域为叶酸，RGD肽，RGD拟肽或TGF-α，GnRH，EGFR或VEGF拮抗剂。


7.一种药物组合物，其特征在于，其包含细胞表面锚定缀合物和Toll样受体（TLR）激动剂，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：王天欣，
申请(专利权)人：王天欣，
类型：发明
国别省市：美国;US