用于耗尽CD134+细胞的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了通过使用与CD134或CD278特异性结合的抗体‑药物缀合物(ADC)选择性耗尽造血细胞来预防和治疗移植物抗宿主病和自身免疫性疾病的方法，所述移植物抗宿主病和自身免疫性疾病诸如由移植疗法引起的那些。本文描述的组合物和方法可以用于治疗多种病症，包括自身免疫性疾病、干细胞紊乱和其他血液状况。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于耗尽CD134+细胞的组合物和方法相关申请本申请要求于2018年1月18日提交的美国临时申请第62/619,106号的优先权。上文提及的申请的内容通过引用以其整体并入本文。专利
本专利技术涉及移植疗法的领域，并且提供了通过施用能够与由造血细胞表达的抗原结合的抗体、抗体-药物缀合物和配体-药物缀合物来治疗自身免疫性疾病或移植物抗宿主病(GVHD)的方法。专利技术背景虽然造血干细胞具有显著的治疗潜力，但已阻碍其在临床上使用的一个限制因素是在细胞移植之后几天或几周的移植物抗宿主病(GVHD)的发展。虽然关于移植后GVHD的治疗已经取得了显著进展，但对改善的方法，特别是关于降低GVHD的死亡率，本领域中仍存在需求。GVHD的常规治疗要求使用有效药物诸如皮质类固醇和环孢菌素的全身性免疫抑制疗法。诸如霉酚酸酯、雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus))、伊马替尼(imatinib)和利妥昔单抗(rituximab)的剂被用于具有类固醇难治性GVHD的患者。然而，这些治疗具有有限的效力，并且经常引起严重的不良作用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或预防有相应需要的人类患者的移植物抗宿主病(GVHD)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的能够与CD134结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段经由接头与细胞毒素缀合。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180118 US 62/619,1061.一种治疗或预防有相应需要的人类患者的移植物抗宿主病(GVHD)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的能够与CD134结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段经由接头与细胞毒素缀合。


2.一种耗尽患有移植物抗宿主病(GVHD)或处于移植物抗宿主病(GVHD)风险的人类患者中的CD134阳性细胞的群体的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的能够与CD134结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段经由接头与细胞毒素缀合。


3.一种治疗或预防有相应需要的人类患者的同种异体移植物排斥的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的能够与CD134结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段经由接头与细胞毒素缀合。


4.如权利要求3所述的方法，其中所述同种异体移植物排斥是宿主抗移植物病(HvGD)。


5.一种耗尽患有同种异体移植物排斥或处于同种异体移植物排斥风险的人类患者中的CD134阳性细胞的群体的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的能够与CD134结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段经由接头与细胞毒素缀合。


6.如权利要求5所述的方法，其中所述同种异体移植物排斥是HvGD。


7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体。


8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述抗体具有选自由IgG、IgA、IgM、IgD和IgE组成的组的同种型。


9.如权利要求8所述的方法，其中所述抗体是IgG并且含有人类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型Fc结构域。


10.如权利要求1-6所述的方法，其中所述细胞毒素是微管结合剂或RNA聚合酶抑制剂。


11.如权利要求10所述的方法，其中所述微管结合剂是美登素或美登木素生物碱。


12.如权利要求11所述的方法，其中所述美登木素生物碱选自由以下组成的组：DM1、DM3和DM4，以及美登醇。


13.如权利要求10所述的方法，其中所述RNA聚合酶抑制剂是鹅膏蕈毒素。


14.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述人类患者接受包含造血干细胞的移植物之前向所述患者施用所述抗体或其抗原结合片段。


15.如权利要求14所述的方法，所述方法包括在所述人类患者接受包含造血干细胞的移植物之前约三天向所述患者施用所述抗体、其抗原结合片段。


16.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述人类患者接受包含造血干细胞的移植物的同时向所述患者施用所述抗体、其抗原结合片段。


17.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述人类患者接受包含造血干细胞的移植物之后向所述患者施用所述抗体、其抗原结合片段。


18.如权利要求17所述的方法，所述方法包括在所述人类患者接受包含造血干细胞的移植物之后约1小时至10天向所述患者施用所述抗体、其抗原结合片段。


19.如权利要求18所述的方法，所述方法包括在所述人类患者接受包含造血干细胞的移植物之后约3天至4天向所述患者施用所述抗体、其抗原结合片段。


20.如权利要求14-19中任一项所述的方法，其中所述移植物是骨髓移植物、外周血移植物或脐带血移植物。


21.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述人类患者接受包含造血干细胞的同种异体移植物。


22.如权利要求2或5所述的方法，其中所述CD134阳性细胞是活化的T细胞。


23.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述抗体、其抗原结合片段在接触后被T细胞内化。


24.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述抗体、其抗原结合片段促进T细胞的死亡或抑制T细胞的增殖。


25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述患者患有干细胞紊乱。


26.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述患者患有血红蛋白病紊乱、免疫缺陷性紊乱、代谢紊乱或癌症。


27.如权利要求26所述的方法，其中所述血红蛋白病紊乱选自由以下组成的组：镰状细胞性贫血、地中海贫血、范可尼贫血和威斯科特-奥尔德里奇综合征。


28.如权利要求26所述的方法，其中所述免疫缺陷性紊乱是先天性免疫缺陷或获得性免疫缺陷。


29.如权利要求28所述的方法，其中所述获得性免疫缺陷是人类免疫缺陷病毒或获得性免疫缺陷综合征。


30.如权利要求26所述的方法，其中所述代谢紊乱选自由以下组成的组：糖原贮积症、黏多糖贮积症、戈谢氏病、赫尔勒病、鞘脂贮积症和异染性脑白质营养不良。


31.如权利要求26所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常性综合征以及神经母细胞瘤。


32.一种治疗有相应需要的人类患者的移植物抗宿主病(GVHD)的方法，所述方法包括向所述人类患者施用抗CD134抗体药物缀合物(ADC)使得GVHD被治疗，其中所述ADC包含连接至细胞毒素的抗CD134抗体，所述细胞毒素是微管结合剂或RNA聚合酶抑制剂。


33.一种耗尽患有GVHD或处于发展GVHD风险的人类受试者中的CD134阳性细胞的群体的方法，所述方法包括向所述人类患者施用抗CD134ADC使得所述CD134细胞的群体被耗尽，其中所述ADC包含连接至细胞毒素的抗CD134抗体，所述细胞毒素是微管结合剂或RNA聚合酶抑制剂。


34.一种治疗有相应需要的人类患者的同种异体移植物排斥的方法，所述方法包括向所述人类患者施用抗CD134抗体药物缀合物(ADC)使得GVHD被治疗，其中所述ADC包含连接至细胞毒素的抗CD134抗体，所述细胞毒素是微管结合剂或RNA聚合酶抑制剂。


35.一种耗尽患有同种异体移植物排斥或处于发展同种异体移植物排斥风险的人类受试者中的CD134阳性细胞的群体的方法，所述方法包括向所述人类患者施用抗CD134ADC使得所述CD134细胞的群体被耗尽，其中所述ADC包含连接至细胞毒素的抗CD134抗体，所述细胞毒素是微管结合剂或RNA聚合酶抑制剂。


36.如权利要求32至35中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述患者接受包含造血干细胞的移植物之前向所述患者施用所述ADC。


37.如权利要求36所述的方法，所述方法包括在所述患者接受包含造血干细胞的移植物之前约三天向所述患者施用所述ADC。


38.如权利要求32至35中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述患者接受包含造血干细胞的移植物的同时向所述患者施用所述ADC。


39.如权利要求32至35中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述患者接受包含造血干细胞的移植物之后向所述患者施用所述ADC。


40.如权利要求39所述的方法，所述方法包括在所述患者接受包含造血干细胞的移植物之后约1小时至10天向所述患者施用所述ADC。


41.如权利要求40所述的方法，所述方法包括在所述患者接受包含造血干细胞的移植物之后约3天至4天向所述患者施用所述ADC。


42.如权利要求32至35中任一项所述的方法，其中所述微管结合剂是美登木素生物碱。


43.如权利要求32至35中任一项所述的方法，其中所述RNA聚合酶抑制剂是鹅膏蕈毒素。


44.如权利要求43所述的方法，其中所述ADC具有式Ab-Z-L-Am，其中Ab是与CD134结合的抗体或其抗原结合片段，L是接头，Z是化学部分，并且Am是鹅膏蕈毒素，其中Am-L-Z由式(IB)表示



其中R1是H、OH、ORA或ORC；
R2是H、OH、ORB或ORC；
RA和RB在存在时与它们所结合的氧原子一起组合形成任选地被取代的5元杂环烷基基团；
R3是H、RC或RD；
R4是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R5是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R6是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R7是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R8是OH、NH2、ORC、ORD、NHRC或NRCRD；
R9是H、OH、ORC或ORD；
X是-S-、-S(O)-或-SO2-；
RC是-L-Z；
RD是任选地被取代的烷基(例如C1-C6烷基)、任选地被取代的杂烷基(例如C1-C6杂烷基)、任选地被取代的烯基(例如C2-C6烯基)、任选地被取代的杂烯基(例如C2-C6杂烯基)、任选地被取代的炔基(例如C2-C6炔基)、任选地被取代的杂炔基(例如C2-C6杂炔基)、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
L是接头，诸如任选地被取代的亚烷基(例如C1-C6亚烷基)、任选地被取代的亚杂烷基(C1-C6亚杂烷基)、任选地被取代的亚烯基(例如C2-C6亚烯基)、任选地被取代的亚杂烯基(例如C2-C6亚杂烯基)、任选地被取代的亚炔基(例如C2-C6亚炔基)、任选地被取代的亚杂炔基(例如C2-C6亚杂炔基)、任选地被取代的亚环烷基、任选地被取代的亚杂环烷基、任选地被取代的亚芳基、任选地被取代的亚杂芳基、二肽、-(C＝O)-、肽或其组合；
Z是由存在于L上的反应性取代基和存在于与CD134结合的抗体或其抗原结合片段内的反应性取代基之间的偶联反应形成的化学部分；并且
其中Am包含正好一个RC取代基。


45.如权利要求44所述的方法，其中L-Z是





46.如权利要求43所述的方法，其中所述ADC具有式Ab-Z-L-Am，其中Ab是与CD134结合的抗体或其抗原结合片段，L是接头，Z是化学部分，并且Am是鹅膏蕈毒素，其中Am-L-Z由式(I)表示



其中R1是H、OH、ORA或ORC；
R2是H、OH、ORB或ORC；
RA和RB在存在时与它们所结合的氧原子一起组合形成任选地被取代的5元杂环烷基基团；
R3是H、RC或RD；
R4是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R5是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R6是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R7是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R8是OH、NH2、ORC、ORD、NHRC或NRCRD；
R9是H、OH、ORC或ORD；
X是-S-、-S(O)-或-SO2-；
RC是-L-Z；
RD是任选地被取代的烷基(例如C1-C6烷基)、任选地被取代的杂烷基(例如C1-C6杂烷基)、任选地被取代的烯基(例如C2-C6烯基)、任选地被取代的杂烯基(例如C2-C6杂烯基)、任选地被取代的炔基(例如C2-C6炔基)、任选地被取代的杂炔基(例如C2-C6杂炔基)、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；并且
L是接头，诸如任选地被取代的亚烷基(例如C1-C6亚烷基)、任选地被取代的亚杂烷基(C1-C6亚杂烷基)、任选地被取代的亚烯基(例如C2-C6亚烯基)、任选地被取代的亚杂烯基(例如C2-C6亚杂烯基)、任选地被取代的亚炔基(例如C2-C6亚炔基)、任选地被取代的亚杂炔基(例如C2-C6亚杂炔基)、任选地被取代的亚环烷基、任选地被取代的亚杂环烷基、任选地被取代的亚芳基、或任选地被取代的亚杂芳基、二肽、-(C＝O)-、肽或其组合；并且
Z是由存在于L上的反应性取代基和存在于与CD134结合的所述抗体或其抗原结合片段内的反应性取代基之间的偶联反应形成的化学部分。


47.如权利要求44所述的方法，其中Am-L-Z-Ab由以下表示：





48.如权利要求32至35中任一项所述的方法，其中所述RNA聚合酶抑制剂是鹅膏蕈碱。


49.如权利要求48所述的方法，其中所述鹅膏蕈碱选自由以下组成的组：α-鹅膏蕈碱、β-鹅膏蕈碱、γ-鹅膏蕈碱、ε-鹅膏蕈碱、鹅膏素、鹅膏素酰胺、鹅膏蕈无毒环肽、鹅膏蕈无毒环肽酸和鹅膏蕈无毒环肽原。


50.一种耗尽接受同种异体移植物的人类患者中的同种异体反应性T细胞的方法，所述方法包括向所述人类患者施用抗CD134ADC使得同种异体反应性T细胞被耗尽，其中所述ADC包含与细胞毒素缀合的抗CD134抗体。


51.如权利要求50所述的方法，其中所述移植物是骨髓移植物、外周血移植物或脐带血移植物。


52.如权利要求50所述的方法，其中所述移植物包含造血细胞。


53.如权利要求52所述的方法，其中所述造血干细胞或其后代在所述造血干细胞移植到所述患者中之后两天或更多天后维持造血干细胞功能潜能。


54.如权利要求50至53中任一项所述的方法，其中所述细胞毒素是RNA聚合酶抑制剂。


55.如权利要求54所述的方法，其中所述RNA聚合酶抑制剂是鹅膏蕈毒素。


56.如权利要求55所述的方法，其中所述ADC具有式Ab-Z-L-Am，其中Ab是抗CD134抗体，L是接头，Z是化学部分，并且Am是鹅膏蕈毒素，并且其中Am-L-Z由式(I)表示



其中R1是H、OH、ORA或ORC；
R2是H、OH、ORB或ORC；
RA和RB在存在时与它们所结合的氧原子一起组合形成任选地被取代的5元杂环烷基基团；
R3是H、RC或RD；
R4是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R5是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R6是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R7是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R8是OH、NH2、ORC、ORD、NHRC或NRCRD；
R9是H、OH、ORC或ORD；
X是-S-、-S(O)-或-SO2-；
RC是-L-Z；
RD是任选地被取代的烷基(例如C1-C6烷基)、任选地被取代的杂烷基(例如C1-C6杂烷基)、任选地被取代的烯基(例如C2-C6烯基)、任选地被取代的杂烯基(例如C2-C6杂烯基)、任选地被取代的炔基(例如C2-C6炔基)、任选地被取代的杂炔基(例如C2-C6杂炔基)、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；并且
L是接头，诸如任选地被取代的亚烷基(例如C1-C6亚烷基)、任选地被取代的亚杂烷基(C1-C6亚杂烷基)、任选地被取代的亚烯基(例如C2-C6亚烯基)、任选地被取代的亚杂烯基(例如C2-C6亚杂烯基)、任选地被取代的亚炔基(例如C2-C6亚炔基)、任选地被取代的亚杂炔基(例如C2-C6亚杂炔基)、任选地被取代的亚环烷基、任选地被取代的亚杂环烷基、任选地被取代的亚芳基、或任选地被取代的亚杂芳基、二肽、-(C＝O)-、肽或其组合；并且
Z是由存在于L上的反应性取代基和存在于与CD134结合的所述抗体或其抗原结合片段内的反应性取代基之间的偶联反应形成的化学部分。


57.如权利要求55所述的方法，其中所述ADC具有式Ab-Z-L-Am，其中Ab是所述抗CD134抗体，L是接头，Z是化学部分，并且Am是鹅膏蕈毒素，并且其中Am-L-Z-Ab由以下表示





58.如权利要求54所述的方法，其中所述RNA聚合酶抑制剂是鹅膏蕈碱。


59.如权利要求58所述的方法，其中所述鹅膏蕈碱选自由以下组成的组：α-鹅膏蕈碱、β-鹅膏蕈碱、γ-鹅膏蕈碱、ε-鹅膏蕈碱、鹅膏素、鹅膏素酰胺、鹅膏蕈无毒环肽、鹅膏蕈无毒环肽酸和鹅膏蕈无毒环肽原。


60.一种抗体药物缀合物(ADC)，所述抗体药物缀合物(ADC)包含经由肽接头与细胞毒素缀合的抗CD134抗体，其中所述细胞毒素是微管结合剂或RNA聚合酶抑制剂。


61.如权利要求60所述的ADC，其中所述RNA聚合酶抑制剂是鹅膏蕈毒素。


62.如权利要求61所述的抗CD134ADC，其中所述鹅膏蕈毒素是鹅膏蕈碱。


63.如权利要求62所述的抗CD134ADC，其中所述鹅膏蕈碱选自由以下组成的组：α-鹅膏蕈碱、β-鹅膏蕈碱、γ-鹅膏蕈碱、ε-鹅膏蕈碱、鹅膏素、鹅膏素酰胺、鹅膏蕈无毒环肽、鹅膏蕈无毒环肽酸和鹅膏蕈无毒环肽原。


64.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求60至63中任一项所述的ADC、以及药学上有活性的载体。


65.一种治疗有相应需要的人类患者的移植失败或GVHD的方法，所述方法包括向所述人类患者施用有效量的如权利要求60至63中任一项所述的ADC，其中所述人类患者先前接受了移植物。


66.如权利要求65所述的方法，其中所述人类患者在施用所述ADC之前不多于4天接受了所述移植物。


67.一种治疗处于患有移植失败或GVHD风险的人类患者的方法，所述方法包括向所述处于患有移植失败或GVHD风险的人类患者施用有效量的如权利要求60至63中任一项所述的ADC，并且随后向所述人类受试者施用移植物。


68.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述ADC作为单个剂量被施用至所述人类患者。


69.一种治疗或预防有相应需要的人类患者的移植物抗宿主病(GVHD)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的能够与CD278结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段经由接...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅根·D·霍本，安东尼·博伊坦诺，迈克尔·库克，
申请(专利权)人：美真达治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US