【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】T细胞消耗疗法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年6月5日提交的美国临时申请号62/857,744的优先权,其内容通过引用并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请含有已通过EFS
‑
Web以ASCII格式电子提交的序列表,并通过引用以其整体并入本文。所述ASCII副本创建于2020年6月3日,名称为M103034_2170WO_SL.txt,大小为91,817字节。
[0005]专利技术背景
[0006]T细胞是在胸腺中发育的一种类型的淋巴细胞,在免疫应答中起重要作用。虽然T细胞是免疫系统的重要部分,但异常的T细胞活性会导致患者患病。例如,移植物抗宿主病(GVHD)主要由移植物中的引起免疫应答的供体T细胞导致,导致宿主组织损伤。导致疾病的异常T细胞活性的其他实例包括T细胞相关癌症,如T细胞淋巴瘤。靶向T细胞的疗法在本领域仍然是挑战。
[0007]专利技术概述
[0008]目前需要用于治疗造血系统疾病如自身免疫性疾病的T细胞靶向组合物和方法,以及用于促进外源性造血干细胞移植物移植使得在移植后这些细胞的多潜能和造血功能得以保留的组合物和方法。
[0009]本文提供了用于直接治疗造血系统的各种病症、代谢病症、癌症和自身免疫性疾病等的T细胞靶向组合物和方法。本文公开的组合物和方法靶向免疫细胞以调理人类患者来进行造血干细胞移植以治疗疾病,如但不限于血癌或自身免疫性疾病。
[0010]一方面,本文提供了在患有自身免疫性疾病的受试者中消耗T细胞的 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】1.消耗患有自身免疫性疾病的受试者中的T细胞的方法,所述方法包括向患有自身免疫性疾病的受试者施用有效量的抗CD5抗体药物缀合物(ADC)或抗CD2 ADC,其中所述ADC包含经由接头与细胞毒素缀合的抗CD5抗体或其抗原结合片段或者抗CD2抗体或其抗原结合片段。2.权利要求1的方法,其中所述有效量是足以大量消耗所述受试者的胸腺中的内源性CD5+或CD2+T细胞的量。3.权利要求1或2的方法,其中所述受试者患有多发性硬化症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)或系统性硬化症(SSc)。4.治疗患有类固醇难治性移植物抗宿主病(GVHD)或有发展GVHD风险的受试者的方法,所述方法包括向所述患有类固醇难治性GVHD的受试者施用抗CD2 ADC或抗CD5 ADC,从而治疗类固醇难治性GVHD,其中所述ADC包含经由接头与细胞毒素缀合的抗CD5抗体或其抗原结合片段或者抗CD2抗体或其抗原结合片段。5.权利要求4的方法,其中所述类固醇难治性GVHD是类固醇难治性急性GVHD。6.权利要求4或5的方法,其中所述受试者先前接受过同种异体HSC移植。7.权利要求5或6的方法,其中所述受试者患有2级至4级类固醇难治性急性GVHD(西奈山急性移植物抗宿主病国际联盟(MAGIC)标准)。8.权利要求7的方法,其中在施用所述抗CD2 ADC或抗CD5 ADC之后,根据所述MAGIC标准所述GVHD等级降低了一级。9.治疗患有T细胞恶性肿瘤的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗CD2 ADC或抗CD5 ADC,其中所述ADC包含经由接头与细胞毒素缀合的抗CD5抗体或其抗原结合片段或者抗CD2抗体或其抗原结合片段。10.权利要求9的方法,其中所述T细胞恶性肿瘤是淋巴瘤。11.权利要求9的方法,其中所述T细胞恶性肿瘤是T细胞急性成淋巴细胞性淋巴瘤(T
‑
ALL)、T细胞大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、人T细胞白血病病毒1型阳性(HTLV
‑
1+)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T
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PLL)或外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。12.权利要求10或11的方法,其中所述T细胞恶性肿瘤是复发性、难治性T细胞恶性肿瘤。13.权利要求1至12中任一项的方法,其中所述ADC包含人源化抗体或人抗体。14.权利要求1至13中任一项的方法,其中所述抗体具有选自由以下项组成的组的同种型:IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。15.权利要求14的方法,其中所述IgG同种型是IgG1或IgG4。16.权利要求1至15中任一项的方法,其中所述ADC是抗CD5 ADC。17.权利要求1至15中任一项的方法,其中所述ADC是抗CD2 ADC。18.权利要求1至17中任一项的方法,其中所述细胞毒素选自由以下项组成的组:假单胞菌外毒素A、deBouganin、白喉毒素、鹅膏毒素、皂草素、美登素、美登素类化合物、瑞奥西汀、蒽环类药物、卡奇霉素、伊立替康、SN
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38、倍癌霉素、吡咯并苯二氮卓、吡咯并苯二氮卓二聚体、吲哚并苯二氮卓和吲哚并苯二氮卓二聚体。19.权利要求1至17中任一项的方法,其中所述细胞毒素是RNA聚合酶抑制剂。20.权利要求19的方法,其中所述RNA聚合酶抑制剂是RNA聚合酶II抑制剂。
21.权利要求19的方法,其中所述RNA聚合酶抑制剂是鹅膏毒素。22.权利要求1至17中任一项的方法,其中所述ADC由式Ab
‑
Z
‑
L
‑
Am表示,其中Ab为所述抗CD5抗体或其抗原结合片段,L为接头,Z为化学部分,以及Am是由式(I)表示的鹅膏毒素其中R1是H、OH、OR
A
或OR
C
;R2是H、OH、OR
B
或OR
C
;R
A
和R
B
当存在时与它们所结合的氧原子一起组合形成任选取代的5元杂环烷基;R3是H、R
C
或R
D
;R4、R5、R6和R7各自独立地是H、OH、OR
C
、OR
D
、R
C
或R
D
;R8是OH、NH2、OR
C
、OR
D
、NHR
C
或NR
C
R
D
;R9是H、OH、OR
C
或OR
D
;X是
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
或
‑
SO2‑
;R
C
是
‑
L
‑
Z;R
D
是任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6杂烷基、任选取代的C2‑
C6烯基、任选取代的C2‑
C6杂烯基、任选取代的C2‑
C6炔基、任选取代的C2‑
C6杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基;L是任选取代的C1‑
C6亚烷基、任选取代的C1‑
C6杂亚烷基、任选取代的C2‑
C6亚烯基、任选取代的C2‑
C6杂亚烯基、任选取代的C2‑
C6亚炔基、任选取代的C2‑
C6杂亚炔基、任选取代的亚环烷基、任选取代的杂亚环烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的杂亚芳基、二肽、
‑
(C=O)
‑
、肽,或其组合;以及Z是由存在于L上的反应性取代基和存在于所述抗体或其抗原结合片段内的反应性取代基之间的偶联反应形成的化学部分,其中Am正好包含一个R
C
取代基。23.权利要求22的方法,其中Am
‑
L
‑
Z由式(IA)表示,
其中R1是H、OH、OR
A
或OR
C
;R2是H、OH、OR
B
或OR
C
;R
A
和R
B
当存在时与它们所结合的氧原子一起组合形成任选取代的5元杂环烷基;R3是H、R
C
或R
D
;R4、R5、R6和R7各自独立地是H、OH、OR
C
、OR
D
、R
C
或R
D
;R8是OH、NH2、OR
C
、OR
D
、NHR
C
或NR
C
R
D
技术研发人员:A博伊塔诺,M库克,S麦克唐纳,JL普罗克特,
申请(专利权)人:美真达治疗公司,
类型:发明
国别省市:
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