抗-CD45抗体药物缀合物(ADC)在细胞疗法中的用途制造技术

本发明专利技术提供了一种用于在经受嵌合抗原受体(CAR)免疫疗法的人患者中耗竭CD45+细胞以促进表达CAR的免疫细胞的接受的方法。向接受自体或同种异体的表达CAR的免疫细胞的人患者作为预处理方案施用抗

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗
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CD45抗体药物缀合物(ADC)在细胞疗法中的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年1月7日提交的美国临时申请号62/789,462和于2019年5月9日提交的美国临时申请号62/845,829的优先权。每个优先权申请的内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术一般地涉及用于通过使用抗
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CD45抗体
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药物缀合物(ADC)来在人受试者中促进表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫细胞的接受的方法。
技术背景
[0004]嵌合抗原受体(CAR)疗法是一种免疫治疗，其使用来自患者或来自同种异体供体的淋巴细胞，被基因工程化以破坏表达与某种疾病(例如癌症)相关的特定抗原的细胞。在癌症中，例如，CAR疗法调动并且增强患者免疫系统攻击肿瘤的能力。在过去几年中，这种免疫疗法已成为一种有前途的突破性疗法。CAR疗法基于表达CAR的免疫细胞(例如T细胞)，CAR通常是一种跨膜融合蛋白，其结合了胞外抗原结合结构域(例如，scFv)以及向表面受体的细胞传导信号的细胞质活性信号传导和“共刺激”结构域。因此，当免疫细胞(例如T细胞)表达CAR时，免疫细胞能够识别并且杀伤表达由CAR的抗原结合结构域(例如，肿瘤相关抗原)靶向的抗原的细胞(Geyer和Brentjens(2016)Cytotherapy 18(11):1393
–
1409)。
[0005]虽然CAR疗法是一项非常强大的技术，但是它确实伴随严重的潜在风险和不良副作用(Kay和Turtle(2017)Drugs77(3):237
‑
245；Hill等(2018)Blood131:121
‑
130)。淋巴耗竭化疗通常与CAR疗法组合用作预处理治疗，以使接受治疗的患者对CAR表达细胞的排斥最小化(Wei等(2017)Exp Hematol Oncol.6:10)。例如，淋巴耗竭剂氟达拉滨和环磷酰胺的组合提高了受体患者中CAR
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T细胞的持续时间(Turtle等(2016)J Clinic Invest126(6):2123；还参见US 20170368101)。虽然预处理疗法提高了CAR
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T细胞的功效，但是淋巴耗竭化疗通常产生严重的副作用。

技术实现思路

[0006]本公开内容提供了一种可以与嵌合抗原受体(CAR)疗法一起使用以促进表达CAR的免疫细胞的接受的预处理方案。本文所述的方法可用于促进对自体的表达CAR的免疫细胞或同种异体的表达CAR的免疫细胞的接受。传统上，此类细胞的接受已经通过使用淋巴耗竭化疗治疗来实现。本文描述了用于在受体患者中促进CAR表达细胞的接受的改进方法。
[0007]在第一方面，本公开内容的特征在于一种用于在患有癌症或自身免疫病的人受试者中促进表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫细胞的接受的方法，其通过(a)向患有癌症或自身免疫病的人受试者施用抗
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CD45抗体药物缀合物(ADC)，其中所述抗
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CD45 ADC包含通过接头与细胞毒素缀合的抗
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CD45抗体或其抗原结合片段；以及(b)向所述人受试者施用治疗有效量的表达CAR的免疫细胞，其中所述CAR包含与细胞表面上表达的肿瘤抗原或细胞表面上
表达的与自身免疫病相关的抗原结合的胞外结构域、跨膜结构域和胞质结构域。在一个实施方案中，在步骤(b)之前、同时或之后，所述人受试者未施用阿仑单抗。在另一个实施方案中，在步骤(b)之前、同时或之后，所述人受试者未施用淋巴耗竭化疗剂。在又另一些实施方案中，所述淋巴耗竭化疗剂是氟达拉滨、环磷酰胺、苯达莫司汀和/或喷司他丁。
[0008]在某些实施方案中，所述方法包括在步骤(b)之前向所述人受试者施用抗
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CD45 ADC。
[0009]在另一些某些实施方案中，所述方法包括在步骤(b)前约12小时至约21天(例如，约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天或约21天)向人受试者施用抗
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CD45 ADC。
[0010]在某些实施方案中，所述免疫细胞是同种异体细胞或自体细胞。在又另一个实施方案中，所述同种异体细胞是同种异体T细胞或同种异体NK细胞。
[0011]在某些实施方案中，表达CAR的同种异体细胞的治疗有效量为约1x104至约7.0x108细胞/kg(例如，约1x104至约1x108细胞/kg、约1x104至约1x107细胞/kg、约1x104至约1x106细胞/kg、约1x104至约1x105细胞/kg、约1x105至约1x108细胞/kg、约1x106至约1x108细胞/kg或约1x107至约1x108细胞/kg)。
[0012]在另一方面，本公开内容的特征在于一种用于治疗患有肿瘤的人患者的方法，其通过施用(i)抗
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CD45 ADC，其中所述抗
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CD45 ADC包含通过接头与细胞毒素缀合的抗
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CD45抗体或其抗原结合片段，以及(ii)向人患者施用约1x106至约7x108基因工程化的CAR T细胞/kg(例如，约1x106至约2x106、约2x106至约3x106约、约3x106至约4x106、约4x106至约5x106、约5x106至约6x106、约6x106至约7x106、约7x106至约8x106、约8x106至约9x106、约9x106至约1x107、约1x107至约2x107、约2x107至约3x107、约3x107至约4x107、约4x107至约5x107、约5x107至约6x107、约6x107至约76x107、约8x107至约9x107、约9x107至约1x108、约1x106、约1x107或约1x108基因工程化的CAR T细胞/kg)的治疗有效量。在一个实施方案中，基因工程化的CAR T细胞的治疗有效量为约1x106或约2x106细胞/kg。在又另一个实施方案中，所述抗
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CD45 ADC以单剂量或多剂量向患者施用。
[0013]在某些实施方案中，所述抗
‑
CD45抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含分别具有如SEQ ID NO：1、2和3中所述的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3，并且包含轻链可变区，所述轻链可变区包含分别具有如SEQ ID NO：4、5和6中所述的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3。在另一个实施方案中，所述抗
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CD45抗体或其抗原结合片段是嵌合的或人源化的。在另一些实施方案中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在患有癌症或自身免疫病的人受试者中促进表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫细胞的接受的方法，所述方法包括：(a)向患有癌症或自身免疫病的人受试者施用治疗有效量的抗
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CD45抗体药物缀合物(ADC)，其中所述抗
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CD45 ADC包含通过接头与细胞毒素缀合的抗
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CD45抗体或其抗原结合片段；以及(b)向所述人受试者施用治疗有效量的表达CAR的免疫细胞，其中所述CAR包含与肿瘤抗原或与自身免疫病相关的抗原结合的胞外结构域、跨膜结构域和胞质结构域。2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)之前、同时或之后，所述人受试者未施用阿仑单抗。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤(b)之前、同时或之后，所述人受试者未施用淋巴耗竭化疗剂。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述淋巴耗竭化疗剂是氟达拉滨、环磷酰胺、苯达莫司汀和/或喷司他丁。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的方法，还包括在步骤(b)之前向所述人受试者施用抗
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CD45 ADC。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的方法，所述方法包括在步骤(b)前约12小时至约21天向所述人受试者施用所述抗
‑
CD45ADC。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞是同种异体细胞或自体细胞。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述同种异体细胞是同种异体T细胞或同种异体NK细胞。9.根据权利要求1
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8任一项所述的方法，其中表达所述CAR的同种异体细胞的治疗有效量为约1x104至约7.0x108个细胞/kg。10.一种用于治疗患有肿瘤的人患者的方法，其包括(i)向人患者施用治疗有效量的抗
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CD45 ADC，其中所述抗
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CD45 ADC包含通过接头与细胞毒素缀合的抗
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CD45抗体或其抗原结合片段，以及(ii)向所述人患者施用约1x106至约7x108个CAR T细胞/kg的治疗有效量。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述CAR T细胞的治疗有效量为约1x106至约1x108个细胞/kg。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的方法，其中所述抗
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CD45 ADC以单剂量或多剂量向所述患者施用。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中在施用所述表达CAR的免疫细胞之后，所述人患者未发展中性粒细胞减少症。14.根据权利要求13所述的方法，其中中性粒细胞减少症被定义为绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)小于约1500/微升(1500/microL)的人患者。15.根据权利要求1
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12中任一项所述的方法，其中在施用所述表达CAR的免疫细胞之后，所述人受试者未发展严重的中性粒细胞减少症。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述严重的中性粒细胞减少症被定义为ANC小于500/微升。17.一种用于对选择用于CAR
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T疗法的人患者进行淋巴耗竭的方法，其包括在向所述人
患者施用CAR
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T细胞之前向所述人患者施用治疗有效量的抗
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CD45 ADC。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述人患者未以所述CAR
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T疗法的预处理施用环磷酰胺和/或氟达拉滨作为淋巴耗竭方案。19.根据权利要求17所述的方法，其中所述人患者未以所述CAR
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T疗法的预处理施用淋巴耗竭化疗作为淋巴耗竭方案。20.根据权利要求17
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19中任一项所述的方法，还包括向所述人患者施用CAR
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T疗法。21.根据权利要求1
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20中任一项所述的方法，其中所述抗
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CD45抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含分别具有如SEQ ID NO：1、2和3中所述的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3，并且包含轻链可变区，所述轻链可变区包含分别具有如SEQ ID NO：4、5和6中所述的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗
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CD45抗体或其抗原结合片段是嵌合的或人源化的。23.根据权利要求1
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22中任一项所述的方法，其中所述抗
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CD45抗体或其抗原结合片段是IgG1同种型或IgG4同种型。24.根据权利要求1
‑
23所述的方法，其中所述细胞毒素是抗有丝分裂剂、核糖体失活蛋白(RIP)或RNA聚合酶抑制剂。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述RNA聚合酶抑制剂是鹅膏蕈毒素。26.根据权利要求24所述的方法，其中所述RNA聚合酶抑制剂是鹅膏蕈碱。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述鹅膏蕈碱选自α
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鹅膏蕈碱、β
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鹅膏蕈碱、γ
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鹅膏蕈碱、ε
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鹅膏蕈碱、鹅膏素、鹅膏素酰胺、鹅膏无毒环肽、鹅膏无毒环肽酸、前鹅膏无毒环肽及其衍生物。28.根据权利要求1
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25中任一项所述的方法，其中所述抗
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CD45 ADC由式(I)表示：其中R1是H、OH、OR
A
或OR
C
；R2是H,OH,OR
B
或OR
C
；R
A
和R
B
，当存在时，与它们所结合的氧原子一起，结合形成任选经取代的5元杂环烷基；R3是H、R
C
或R
D
；R4、R5、R6和R7各自独立地是H、OH、OR
C
、OR
D
、R
C
或R
D
；R8是OH、NH2、OR
C
、OR
D
、NHR
C
或NR
C
R
D
；
R9是H、OH、OR
C
或OR
D
；X是
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
或
‑
SO2‑
；R
C
是
‑
L
‑
Z；R
D
是任选经取代的烷基(例如，C1‑
C6烷基)、任选经取代的杂烷基(例如，C1‑
C6杂烷基)、任选经取代的烯基(例如，C2‑
C6烯基)、任选经取代的杂烯基(例如，C2‑
C6杂烯基)、任选经取代的炔基(例如，C2‑
C6炔基)、任选经取代的杂炔基(例如，C2‑
C6杂炔基)、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；L是选自下组的接头：任选经取代的亚烷基(例如，C1‑
C6亚烷基)；任选经取代的杂亚烷基(C1‑
C6杂亚烷基)；任选经取代的亚烯基(例如，C2‑
C6亚烯基)；任选经取代的杂亚烯基(例如，C2‑
C6杂亚烯基)；任选经取代的亚炔基(例如，C2‑
C6亚炔基)；任选经取代的杂亚炔基(例如，C2‑
C6杂亚炔基)；任选经取代的环亚烷基；任选经取代的杂环亚烷基；任选经取代的亚芳基；任选经取代的杂亚芳基；二肽；

【专利技术属性】
技术研发人员：GO吉拉德，A博伊塔诺，M库克，
申请(专利权)人：美真达治疗公司，
类型：发明
国别省市：