用于同种异体移植的组合物和方法技术

本文描述了可用于使CD45+细胞耗竭以及用于治疗各种造血疾病、代谢病症、癌症和自身免疫疾病等的组合物和方法。本文所描述的组合物和方法能够用于治疗病症，例如，通过使CD45+癌细胞或自身免疫细胞群体耗竭。本文所描述的组合物和方法还能够用于通过在移植程序之前选择性地使内源性造血干细胞耗竭来使患者为同种异体造血干细胞移植疗法做好准备，并且改善同种异体造血干细胞移植物的植入。同种异体造血干细胞移植物的植入。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于同种异体移植的组合物和方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2020年2月18日提交的美国临时申请号62/978,141和2020年8月7日提交的美国临时申请号63/062,845的优先权。前述优先权申请中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
[0003]序列表
[0004]本申请含有序列表，所述序列表以ASCII格式通过电子方式提交并且特此以全文引用的方式并入。所述ASCII副本创建于2021年2月11日，命名为M103034_2195WO_0576_7_SL.txt并且大小为261,714字节。


[0005]本公开涉及通过施用偶联至毒素的CD45靶向部分(例如，抗体药物缀合物)来治疗罹患各种病态，尤其诸如血液疾病、代谢病症、癌症和自身免疫疾病的患者，所述CD45靶向部分能够结合CD45，例如，如由CD45+细胞，诸如造血干细胞或成熟免疫细胞(例如，T细胞)表达的CD45。

技术介绍

[0006]同种异体造血干细胞移植(allo
‑
HSCT)是治疗恶性和非恶性血液病症的潜在治愈性治疗。同种异体细胞疗法包括将细胞移植至患者中，其中移植的细胞来源于除患者外的供体。用于同种异体细胞疗法的常见类型的同种异体供体包括HLA匹配的兄弟姐妹、匹配的无关供体、部分匹配的家庭成员供体、相关的脐带血供体和无关的脐带血供体。细胞疗法的最终目的是鉴定可以形成“现成”产品基础的同种异体细胞疗法(Brandenberger等,(2011).BioProcess International.9(增刊I):30
‑
37)，这将扩大同种异体细胞疗法的用途。
[0007]尽管有前景，但目前同种异体细胞的治疗用途可能会有并发症，使得这种疗法具有挑战性。在有免疫能力的宿主中，移植的同种异体细胞迅速被排斥，这一过程称为宿主抗移植物排斥(HvG)。HvG可能大大降低转移细胞的功效，以及在接受体中造成不良事件，从而限制同种异体细胞的使用。此外，在allo
‑
HSCT之前用于患者准备或调理的当前方案限制了这种治愈性程序的使用，这归因于方案相关的死亡率和发病率，包括器官毒性、不孕症和继发性恶性病的风险。这极大地限制了allo
‑
HSCT在恶性和非恶性疾患中的使用。当前需要更安全的调理方案，以避免使用免疫抑制剂并促进同种异体造血干细胞移植物的植入，从而在移植后保留这些细胞的多能性和造血功能。

技术实现思路

[0008]本文提供了特异性靶向CD45的CD45靶向部分(例如，抗体和抗体
‑
药物缀合物(ADC))。CD45靶向部分(例如，抗CD45抗体和ADC)可用于单剂调理程序，其中患者准备接受同种异体移植，例如，完全错配同种异体移植，而无需使用额外的调理剂，诸如免疫抑制剂。
根据本文所描述的方法，可以通过向患者施用CD45靶向部分(例如，抗CD45抗体或抗体药物缀合物)来调理患者用于同种异体造血干细胞移植疗法，所述CD45靶向部分能够结合CD45，例如，如由CD45+细胞，诸如造血干细胞或成熟免疫细胞(例如，T细胞)表达的CD45。在一些实施方案中，CD45靶向部分可以偶联至毒素。在一些实施方案中，CD45靶向部分(例如，抗CD45抗体或ADC)在不存在其它调理剂的情况下作为单一疗法施用。举例来说，CD45靶向部分(例如，抗CD45抗体或ADC)可以在不存在一种或多种免疫抑制剂，诸如免疫耗竭剂(例如，抗CD4和/或抗CD8)、全身照射(例如，低剂量TBI)和/或环磷酰胺的情况下，以足以使患者中的CD45+细胞耗竭的量施用。
[0009]在一个方面，本公开提供了一种使需要造血干细胞(HSC)移植的人类患者中的CD45+细胞群体耗竭的方法，所述方法包括在患者接受包含同种异体HSC的移植物之前向患者施用有效量的偶联至细胞毒素的CD45靶向部分(例如，抗CD45抗体药物缀合物(ADC))，其中所述患者在移植之前或与移植大体上同时没有用免疫抑制剂调理。
[0010]在另一个方面，本公开提供了一种方法，所述方法包括(a)在不存在免疫抑制剂的情况下以足以使患者中的CD45+细胞群体耗竭的有效量向人类患者施用偶联至细胞毒素的CD45靶向部分(例如，抗CD45抗体药物缀合物(ADC))；以及(b)随后向患者施用包含同种异体HSC的移植物。
[0011]在另一个方面，本公开提供了一种方法，所述方法包括向人类患者施用包含同种异体HSC的移植物，其中先前已经在不存在免疫抑制剂的情况下以足以使患者中的造血干细胞群体耗竭的有效量向患者施用偶联至细胞毒素的CD45靶向部分(例如，抗CD45抗体药物缀合物(ADC))。
[0012]在一些实施方案中，偶联至细胞毒素的CD45靶向部分是抗CD45抗体药物缀合物(ADC)。在本文所公开的一些实施方案中，同种异体HSC包含相对于患者中的HLA抗原的一个或多个HLA错配。在其它实施方案中，同种异体HSC包含相对于患者中的HLA抗原的两个或更多个HLA错配。在一些实施方案中，同种异体HSC包含相对于患者中的HLA抗原的三个或更多个HLA错配。在一些实施方案中，同种异体HSC包含相对于患者中的HLA抗原的五个或更多个HLA错配。在一些实施方案中，同种异体HSC包含相对于患者中的HLA抗原的完全HLA错配。在一些实施方案中，同种异体HSC包含相对于患者中的次要组织相容性抗原的一个或多个次要组织相容性抗原(miHA)错配。在一些实施方案中，同种异体HSC包含相对于患者中的次要组织相容性抗原的两个或更多个miHA错配。在一些实施方案中，同种异体HSC包含相对于患者中的次要组织相容性抗原的五个或更多个miHA错配。
[0013]在前述方面的一些实施方案中，移植物可以包含完全错配同种异体HSC。
[0014]在本文所公开的一些实施方案中，免疫抑制剂是全身照射(TBI)。在前述方面的一些实施方案中，免疫抑制剂是低剂量TBI。在前述方面的一些实施方案中，免疫抑制剂是抗CD4抗体、抗CD8抗体或它们的组合。在前述方面的一些实施方案中，免疫抑制剂是环磷酰胺。
[0015]在本文所公开的一些实施方案中，患者在移植前至少24小时和/或移植后至少24小时不接受免疫抑制剂。在其它实施方案中，患者在移植前至少48小时和/或移植后至少48小时不接受免疫抑制剂。在其它实施方案中，患者在移植前至少72小时和/或移植后至少72小时不接受免疫抑制剂。在其它实施方案中，患者在移植前至少96小时和/或移植后至少96
小时不接受免疫抑制剂。在其它实施方案中，患者在移植前至少7天和/或移植后至少7天不接受免疫抑制剂。在其它实施方案中，患者在移植前至少14天和/或移植后至少14天不接受免疫抑制剂。在其它实施方案中，患者在移植前至少1个月和/或移植后至少1个月不接受免疫抑制剂。
[0016]在一些实施方案中，患者在移植前至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少28天、至少1个月或至少2个月不本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种使需要造血干细胞(HSC)移植的人类患者中的CD45+细胞群体耗竭的方法，所述方法包括在所述患者接受包含同种异体HSC的移植物之前向所述患者施用有效量的偶联至细胞毒素的CD45靶向部分，其中所述患者在所述移植之前或与所述移植大体上同时没有用免疫抑制剂调理。2.一种方法，所述方法包括：a.在不存在免疫抑制剂的情况下以足以使人类患者中的CD45+细胞群体耗竭的有效量向所述患者施用偶联至细胞毒素的CD45靶向部分；以及b.随后向所述患者施用包含同种异体HSC的移植物。3.一种方法，所述方法包括向人类患者施用包含同种异体HSC的移植物，其中先前已经在不存在免疫抑制剂的情况下以足以使所述患者中的造血干细胞群体耗竭的有效量向所述患者施用偶联至细胞毒素的CD45靶向部分。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中偶联至所述细胞毒素的所述CD45靶向部分是抗CD45抗体药物缀合物(ADC)。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述同种异体HSC包含相对于所述患者中的HLA抗原的一个或多个HLA错配。6.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述同种异体HSC包含相对于所述患者中的HLA抗原的两个或更多个HLA错配。7.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述同种异体HSC包含相对于所述患者中的HLA抗原的三个或更多个HLA错配。8.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述同种异体HSC包含相对于所述患者中的HLA抗原的五个或更多个HLA错配。9.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述同种异体HSC包含相对于所述患者中的HLA抗原的完全HLA错配。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述同种异体HSC包含相对于所述患者中的次要组织相容性抗原的一个或多个次要组织相容性抗原(miHA)错配。11.如权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述同种异体HSC包含相对于所述患者中的次要组织相容性抗原的两个或更多个miHA错配。12.如权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述同种异体HSC包含相对于所述患者中的次要组织相容性抗原的五个或更多个miHA错配。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂是全身照射(TBI)。14.如权利要求13所述的方法，其中所述免疫抑制剂是低剂量TBI。15.如权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂是抗CD4抗体、抗CD8抗体或它们的组合。16.如权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂是环磷酰胺。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中所述患者在所述移植前至少24小时和/或所述移植后至少24小时不接受免疫抑制剂。18.如权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中所述患者在所述移植前至少48小时和/或所述移植后至少48小时不接受免疫抑制剂。19.如权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中所述患者在所述移植前至少72小时和/
或所述移植后至少72小时不接受免疫抑制剂。20.如权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中所述患者在所述移植前至少96小时和/或所述移植后至少96小时不接受免疫抑制剂。21.如权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中所述患者在所述移植前至少7天和/或所述移植后至少7天不接受免疫抑制剂。22.如权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中所述患者在所述移植前至少14天和/或所述移植后至少14天不接受免疫抑制剂。23.如权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中所述患者在所述移植前至少1个月和/或所述移植后至少1个月不接受免疫抑制剂。24.如权利要求1
‑
23中任一项所述的方法，其中偶联至所述毒素的所述CD45靶向部分的所述有效量是足以建立至少80％、85％、90％、95％、97％、99％或100％供体嵌合的量。25.如权利要求24所述的方法，其中在移植后至少6周、7周、8周、9周或10周评估供体嵌合。26.如权利要求24或25所述的方法，其中所述供体嵌合是总外周嵌合。27.如权利要求24或25所述的方法，其中所述供体嵌合是骨髓嵌合。28.如权利要求24或25所述的方法，其中所述供体嵌合是T细胞嵌合。29.如权利要求24或25所述的方法，其中所述供体嵌合是B细胞嵌合。30.如权利要求1
‑
29中任一项所述的方法，其中以单个剂量向所述患者施用所述有效量的偶联至所述毒素的所述CD45靶向部分。31.如权利要求1
‑
29中任一项所述的方法，其中以两个剂量向所述患者施用所述有效量的偶联至所述毒素的所述CD45靶向部分。32.如权利要求1
‑
29中任一项所述的方法，其中以两个或更多个(例如，2、3、4、5、6、...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：美真达治疗公司，
类型：发明
国别省市：