治疗自身免疫性疾病和过敏的方法和试剂技术

本发明专利技术披露了诱导免疫耐受的组合物和修饰抗原以治疗疾病例如自身免疫疾病和变态反应的方法。所述组合物和相关方法包含APC可呈递抗原和提供对抗原特异的致耐受性免疫应答的免疫抑制剂。该组合物可以是含有抗原和免疫抑制剂的颗粒。该组合物也可以是含有抗原和免疫抑制剂的线性聚合物。

Methods and reagents for the treatment of autoimmune diseases and allergies

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗自身免疫性疾病和过敏的方法和试剂相关申请的交叉引用本申请声明对于2017年7月7日提交的美国临时专利申请62/529,476享有优先权,并且是2017年10月3日提交的美国申请15/723,173的部分继续申请。之前申请的整个信息披露被认为是即时申请信息披露的一部分，而在此引用。专利技术背景
本专利技术涉及用于药物应用的蛋白质，肽和抗原修饰以及用于治疗诸如自身免疫疾病和过敏的疾病的试剂。本专利技术公开了治疗自身免疫疾病和过敏的方法。背景信息免疫反应是保护免受潜在致病微生物所必需的。然而不希望的免疫激活可能导致有害过程，导致自身组织的损伤或破坏。例如，在自身免疫疾病中发生不期望的免疫激活，其中抗体和/或T淋巴细胞与自身抗原反应而损害身体组织。在过敏反应中也是这种情况，其特征在于对某些环境问题的过度免疫反应并且可能导致导致组织破坏的炎症反应。这也是移植器官排斥的原因，其由宿主中存在的识别供体同种异体抗原或异种抗原的同种异体反应性T细胞介导。免疫耐受是对通常发生免疫应答的抗原的获得性特异性免疫应答缺乏。通常，为了诱导耐受，必须暴露于耐受性抗原，这导致某些淋巴细胞的死亡或功能性失活。该过程通常为对自身抗原的耐受性或自身耐受性。免疫抑制剂可用于预防或减少不希望的免疫反应，例如用于治疗患有自身免疫疾病或同种异体移植的患者。产生对不希望的免疫应答相关的免疫抑制的常规策略是基于广谱免疫抑制药物。另外，为了维持免疫抑制，免疫抑制药物治疗通常是终身使用。不幸的是，广谱免疫抑制剂的使用与严重副作用的风险相关，例如肿瘤，感染，肾毒性和代谢紊乱。因此，新的免疫抑制剂疗法将是有益的。附图说明图1显示了抗原-药物缀合物的一般结构的例子。图2显示了抗原-α-gal缀合物的一般结构的例子。图3显示了用于SLE治疗的抗原-α-gal缀合物的实例图4显示了抗原-药物缀合物的3种不同形式的实例。图5显示了用于治疗自身免疫疾病或过敏或诱导免疫耐受的富含抗原-唾液酸的聚合物缀合物的实例。图6显示了包含抗原和唾液酸/siglec配体的缀合物的实例。图7显示了诱导免疫耐受和治疗自身免疫疾病或过敏反应的基于微球的试剂结构的示意性实例。图8显示了使用与抗原，siglec配体和其他免疫抑制剂缀合的聚合物载体的不同形式；siglec配体和其他免疫抑制剂与抗原结合。图9显示了用于系统性红斑狼疮治疗的siglec配体-抗原缀合物的实例。图10显示了多种抗原和免疫抑制剂以接头连接以形成线性聚合物的的示意图。图11显示了与包封有免疫抑制剂的纳米或微粒结合的含抗原的聚合物的示例性方案。图12显示了含有接头以形成线性聚合物的多种抗原的示例性方案。图13显示了缀合至聚合物载体主链的多种抗原的示例性方案。图14显示了与纳米或微粒结合的含抗原的聚合物的示例性方案。图15显示了将另外的T/B调节细胞刺激性分子/细胞因子包被到pMHC-NP/MP的示例性方案。图16示出了多个pMHC被缀合至聚合物或在聚合物中表达而不是被涂覆在颗粒上的示例性方案。专利技术描述和优选实施方案在一个方面，本专利技术公开了透皮药物递送系统，例如透皮贴剂，其用于治疗选自自身免疫疾病，过敏反应和抗药物抗体的病症，其包含引起所述病症的抗原和免疫抑制剂。抗原可以是B细胞抗原，MHC-肽复合物形式的T细胞抗原，或可以与MHC结合形成MHC-肽复合物的T细胞抗原的抗原肽(或其衍生物)。免疫抑制剂的实例选自雷帕霉素，福吉霉素和甲氨蝶呤。本专利技术还公开了通过向受试者施用皮肤上的所述透皮药物递送系统来治疗受试者的自身免疫疾病或过敏或抑制其抗药物抗体产生或诱导抗原特异性免疫耐受的方法。另一方面，本专利技术公开了一种治疗选自自身免疫疾病，过敏变态反应和抗药物抗体的病症或抑制抗药物抗体的产生或诱导抗原特异性免疫耐受的缀合物,呈线性聚合物形式或颗粒形式,其包含引起该病症的抗原，第一免疫抑制剂和可任选的第二免疫抑制剂。抗原可以是B细胞抗原，MHC-肽复合物形式的T细胞抗原或可以与MHC结合的抗原肽(或其衍生物)。第一种免疫抑制剂选自siglec配体，例如唾液酸或聚唾液酸。第二免疫抑制剂的实例选自雷帕霉素，福吉霉素和甲氨蝶呤,以及PD-L1。本专利技术还公开了通过向受试者施用所述缀合物(例如皮下或静脉内注射)来治疗受试者的自身免疫疾病或过敏或抑制其抗药物抗体产生或诱导抗原特异性免疫耐受的方法。专利技术人先前的美国专利申请15/723,173公开了抗原-药物缀合物，其用于治疗自身免疫疾病和过敏变态反应或抑制抗药物抗体的产生或诱导抗原特异性免疫耐受,具有如图1所示的一般结构。针对DNA的自身抗体是系统性红斑狼疮(SLE)中的关键致病因子，临床上使用DNA包被的亲和柱从患者血液中去除这些抗体(血液净化)作为有效的SLE治疗。抗原-药物缀合物可用于SLE治疗。DNA-连接子-Mrtansine(利用药物Abetimus采用的DNA序列，从药物Kadcyla采用的连接子/毒素，连接子可以针对B/T细胞进行优化)是用于SLE治疗的ADC的实例。使用的DNA序列是用GTGTGTGTGTGTGTGTGTGT(SEQIDNO：1)和CACACACACACACACACACA(SEQIDNO：2)形成的复合物。单链DNA抗原也可用于灭活对单链DNA特异的自身抗体生成细胞。它将选择性地灭活产生针对DNA的自身抗体的特异性B细胞克隆，从来源治疗疾病。它可以通过固相合成轻松制备。可以将其静脉内注射给患有SLE的患者进行治疗。将进行伴随测试以增加功效。在第一剂量ADC给药之前，将患者用血液净化处理以除去抗DNA抗体，以获得更好的治疗指数。代替以前描述的表位(抗原)-毒素缀和物，也可以使用表位(抗原)-αgal(例如半乳糖-α-1,3-半乳糖)缀和物，其利用内源性抗αgal抗体使B细胞克隆或T细胞克隆失活，该克隆可以选择性地与表位(抗原)结合。可以从美国专利申请US12/450,384和其他出版物中得到αgal引用实例。表位(抗原)-alphagal缀合物设计具有下结构式：α半乳糖基-(任选的连接子)-表位(抗原)，其将允许对表位(抗原)特异的T细胞/B细胞与内源性抗Gal抗体结合并且因此，由于结合的抗体而被消除/失活。示例结构如图2所示。例如，抗原可以是由自身免疫B细胞/T细胞识别的胰岛素或胰岛素片段，或由糖尿病患者中的自身免疫T细胞识别的胰岛肽或β细胞的自身抗原(例如描述于ClinImmunol.2004Oct；113(1):29-37和ProcNatlAcadSciUSA.2003Jul8；100(14):8384–8388)。该缀合物将选择性地使引起糖尿病的自身免疫B细胞/T细胞失活。对于T细胞抗原，它可以是MHC-肽复合物形式，其中肽可任选地与MHC共价连接。T细胞通过其TCR受体识别T细胞抗原。T细胞抗原通常是MHC-表位结合复合物的形式。表位通常是由抗原呈递细胞(APC)处本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种诱导免疫耐受的聚合物缀合物，其包含引起免疫不耐受的抗原和缀合至线性聚合物的免疫抑制剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170707 US 62/529,476;20171003 US 15/723,1731.一种诱导免疫耐受的聚合物缀合物，其包含引起免疫不耐受的抗原和缀合至线性聚合物的免疫抑制剂。


2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述抗原是B细胞抗原。


3.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述抗原是呈MHC-肽复合物形式的T细胞抗原。


4.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述免疫抑制剂选自雷帕霉素,福吉霉素和甲氨蝶呤。


5.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王天欣，
申请(专利权)人：王天欣，
类型：发明
国别省市：美国;US