一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种母核为吡唑并[3,4‑d]嘧啶类化合物及其制备方法。本发明专利技术涉及一类通式(I)所示的含吡唑并[3,4‑d]嘧啶类衍生物、其制备方法以及含有该类衍生物的药物组合物及其作为Nrf2‑ARE信号通路激动剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。此类激活剂通过激活Nrf2‑ARE减轻炎性损伤，进而改善炎症微环境，从而发挥抗炎活性。研究表明，Nrf2激活剂可以用于抑制体内的炎症反应，因此，本发明专利技术化合物可用于制备成抗炎药物用于炎症相关疾病的治疗，包括炎性肠病、慢性阻塞性肺部疾病、帕金森、类风湿性关节炎、阿尔茨海默症、糖尿病、慢性肾脏疾病、动脉粥样硬化等。

A pyrazozo [3,4-d] pyrimidine compound and its preparation

【技术实现步骤摘要】
一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法。
技术介绍
现有技术中，Keap1-Nrf2-ARE信号通路是一个完整的氧化还原信号感应体系可以调节体内1％-10％基因。在正常状态下，Keap1靶向Nrf2并促进其泛素化蛋白酶体降解过程。当细胞暴露在亲电或氧化应激环境中时，Nrf2能够摆脱Keap1介导的降解过程并转运入核，随后激活ARE下游一系列抗氧化蛋白和细胞保护蛋白如血红素氧合酶-1(HO-1)、NAD(P)H醌氧化还原酶(NQO1)、谷胱甘肽S-转移酶(GST)的表达。这些蛋白在外源物质解毒、氧化还原平衡及细胞存活方面发挥至关重要的作用。越来越多的研究证实Nrf2可以激活胞内抗氧化系统并抑制促炎信号通路以抵御氧化应激，这个过程也被称为细胞保护的第一道防线；众多研究表明，Nrf2激活剂可以用于抑制疾病的炎症反应，因此，本专利技术化合物可用于制备成抗炎药物用于炎症相关疾病的治疗，包括炎性肠病、慢性阻塞性肺部疾病、帕金森、类风湿性关节炎、阿尔茨海默症、糖尿病、慢性肾脏疾病、动脉粥样硬化等。其中，Nrf2激活剂可根据其作用机制分为两类。第一类是亲电间接Nrf2激活剂，其与Keap1结构域中半胱氨酸的硫醇共价结合，导致Keap1构象变化，使Keap1-Nrf2复合物分解从而增加Nrf2。第二类是非亲电直接Nrf2激活剂，其直接结合Keap1的Nrf2结合域破坏Keap1-Nrf2复合体。目前已发现的各种小分子ARE诱导剂，包括异硫氰酸酯类、有机硫化合物、富马酸二甲酯(DMF)、氰基酮三萜类、硝基脂肪酸、羟胺类等等，在疾病治疗方面有较大的应用前景。例如FDA批准富马酸二甲酯(DMF，商标名称Tecfinera)即Nrf2激活剂通过调节炎症反应有效治疗多发性硬化症(MS)，DMF也在牛皮癣治疗方面通过临床实验并上市。近年来关于Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用抑制剂及Nrf2间接激活剂的开发取得了一定的进展。Nrf2广泛的生物活性使其具有多靶点的细胞保护作用，包括维持氧化还原信号，增强外源生物转化，控制和消除炎症，抑制糖异生和肝脂肪生成等，发现结构新型Nrf2激动剂特异性针对疾病的治疗具有重要的意义。
技术实现思路
针对现有问题的不足，本专利技术的目的是提供一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法；本专利技术涉及以吡唑并[3,4-d]嘧啶为母核的一类新型Nrf2激活剂的发现，此类化合物在激活Nrf2治疗炎症和氧化应激引起的相关疾病中的应用；本专利技术还包括此类激活剂的制备过程和新型激活剂的药效团组成以及在抗炎领域的应用。本专利技术基于计算机辅助药物设计，前期研究中设计并合成了一系列吡唑并[3,4-d]嘧啶为母核的衍生物，通过进一步药理活性筛选，发现吡唑并[3,4-d]嘧啶为母核的衍生物具有很好的激活Nrf2的活性。本专利技术的技术方案是：一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物，结构如式Ⅰ所示：式中，R1为C1～C30的烷基、芳基、杂芳基、C1～C30烷基芳基、C1～C30烷基杂芳基或C1～C12杂环中的一种或几种，上述基团可被下述基团中一个或多个相同或不同的取代基取代：C1～C30的烷基，烷氧基，环烷基，烷氨基，酰胺基，磺酰胺基，硝基，卤素，苄基，腈基，氨基，羧基，羰基，羟基、三氟甲基，芳基，杂芳基，C1～C30烷基芳基、C1～C30烷基杂芳基；R2为C1～C30的烷基、芳基、杂芳基、C1～C30烷基芳基、C1～C30烷基杂芳基或C1～C12杂环中的一种或几种；上述基团中的C1～C12杂环被以下一个或多个相同或不同的取代基取代：C1～C30的烷基，烷氧基，烷氨基，酰胺基，磺酰胺基，硝基，卤素，苄基，腈基，氨基，羧基，羰基，三氟甲基，芳基，杂芳基，C1～C30烷基芳基、C1～C30烷基杂芳基；R3为H、C1～C30的烷基、芳基、杂芳基、C1～C30烷基芳基、C1～C30烷基杂芳基或C1～C12杂环中的一种或几种；上述基团中的C1～C12杂环被以下一个或多个相同或不同的取代基取代：C1～C30的烷基，烷氧基，烷氨基，酰胺基，磺酰胺基，硝基，卤素，苄基，腈基，氨基，羧基，羰基，三氟甲基，芳基，杂芳基，C1～C30烷基芳基、C1～C30烷基杂芳基。进一步的，所述化合物选自：进一步的，其制备方法，包括如下步骤：步骤1，化合物Ⅱ与R1I反应，得到化合物Ⅲ；步骤2，将所述化合物Ⅲ在碱条件下，得到式Ⅰ所示的吡唑并[3,4-d]嘧啶类衍生物；具体如下：在非质子溶剂中，在碘化亚铜催化和碱的作用下，式Ⅱ4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与卤代芳烃通过加热发生反应，生成化合物4-氨基-1-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅲ)，式Ⅲ与酰氯在碱的作用下发生取代反应，生成式I，其中，R1与R2、R3在反应过程中的反应温度为25～140℃，反应时间为2h～6h；其中，所述的碱为吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种；非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜、吡啶、1,4-二氧六环及四氢呋喃中的一种。进一步的，所述步骤1的具体操作方法是，将有机溶剂加入化合物Ⅱ，再加入R1I，CuI，K2CO3加热搅拌反应，得到式Ⅲ所示化合物，其中，所述有机溶剂选自四氢呋喃，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜中的一种或多种混合。进一步的，所述步骤2的具体操作方法是，将式Ⅲ所示化合物和酰氯在有机溶剂中，经过常规室温反应，得到式I所示化合物，其中，有机碱为三乙胺或吡啶；无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸钠。一种药物组合物，包括：含有治疗有效量的权利要求1所述的一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物及药学上可接受的载体。进一步的，一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐，或者权利要求6所述的药物组合物在制备Nrf2-ARE激活剂中的应用。进一步的，一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐，或者权利要求6所述的药物组合物在制备治疗炎症相关疾病的药物中的应用。进一步的，所述炎症相关疾病选自炎性肠道疾病，糖尿病，风湿性关节炎，类风湿性关节炎，痛风，慢性阻滞性肺部疾病，非酒精性脂肪肝病，慢性肾脏疾病，动脉粥样硬化和神经退行性疾病，所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默症，帕金森症，亨廷顿病，多发性硬化症。作为本申请的优选技术方案，当R3为氢，R1为苯基时，结构式如式Ⅴ所示：作为本申请的优选技术方案，所述化合物选自：附图说明图1是本专利技术中Westernblot实验结构示意图。具体实施方式下面通过具体实施方式对本专利技术做进一步详细说明，但是并不是对本专利技术的限制，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思路前提下本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物，其特征在于，结构如式Ⅰ所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物，其特征在于，结构如式Ⅰ所示：



式中，R1为C1～C30的烷基、芳基、杂芳基、C1～C30烷基芳基、C1～C30烷基杂芳基或C1～C12杂环中的一种或几种，上述基团可被下述基团中一个或多个相同或不同的取代基取代：C1～C30的烷基，烷氧基，环烷基，烷氨基，酰胺基，磺酰胺基，硝基，卤素，苄基，腈基，氨基，羧基，羰基，羟基、三氟甲基，芳基，杂芳基，C1～C30烷基芳基、C1～C30烷基杂芳基；
R2为C1～C30的烷基、芳基、杂芳基、C1～C30烷基芳基、C1～C30烷基杂芳基或C1～C12杂环中的一种或几种；上述基团中的C1～C12杂环被以下一个或多个相同或不同的取代基取代：C1～C30的烷基，烷氧基，烷氨基，酰胺基，磺酰胺基，硝基，卤素，苄基，腈基，氨基，羧基，羰基，三氟甲基，芳基，杂芳基，C1～C30烷基芳基、C1～C30烷基杂芳基；
R3为H、C1～C30的烷基、芳基、杂芳基、C1～C30烷基芳基、C1～C30烷基杂芳基或C1～C12杂环中的一种或几种；上述基团中的C1～C12杂环被以下一个或多个相同或不同的取代基取代：C1～C30的烷基，烷氧基，烷氨基，酰胺基，磺酰胺基，硝基，卤素，苄基，腈基，氨基，羧基，羰基，三氟甲基，芳基，杂芳基，C1～C30烷基芳基、C1～C30烷基杂芳基。


2.根据权利要求1所述的一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物，其特征在于，所述化合物选自：





3.如权利要求1所述的一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于；包括如下步骤：
步骤1，化合物Ⅱ与R1I反应，得到化合物Ⅲ；
步骤2，将所述化合物Ⅲ在碱条件下，得到式Ⅰ所示的吡唑并[3,4-d]嘧啶类衍生物；具体如下：



在非质子溶剂中，在碘化亚铜催化和碱的作用下，式Ⅱ4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与卤代芳烃通过加热发生反应，生成化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐莉莉，狄斌，陈小意，代祯，尤启冬，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32