一种医药中间体4-氯吡咯并嘧啶的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种医药中间体4‑氯吡咯并嘧啶的合成方法，以4‑羟基吡咯并[2,3‑d]嘧啶为反应底物，以NMP/甲苯的混合溶液为溶剂，加入2.0～4.0当量的1,2,3‑三氯丙烷，于100～120℃、氯气环境下回流、搅拌反应4～5小时，160～180℃条件下，抽负压蒸去多余溶剂得到油状物，开启搅拌并向油状物中加入0.5～1mol/L的氢氧化钠溶液，过滤干燥后即得4‑氯吡咯并嘧啶产品。通过新方法替代POCl

A synthesis method of 4-chloropyridine

【技术实现步骤摘要】
一种医药中间体4-氯吡咯并嘧啶的合成方法
本专利技术属于医药中间体合成
，具体涉及一种医药中间体4-氯吡咯并嘧啶的合成方法。
技术介绍
4-氯吡咯并嘧啶是合成选择性激酶抑制剂—鲁索利替尼的重要中间体，目前比较便捷的合成路线如下：该方法原料易得，产物收率高，合成路线短，适宜于中试以及放大生产，但反应最后一步由4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶制备4-氯吡咯并嘧啶的制备过程中，使用POCl3作为反应试剂以及溶剂，反应过程后处理先蒸去大量的POCl3，再冷却并用冰水淬灭，中试以及放大生产过程中存在以下问题：1、即使蒸去部分POCl3，残留的POCl3依然很多，淬灭过程中容易冲料甚至发生爆炸；2、为了安全起见，淬灭时间长，工作效率低。因此，寻求一种由4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶制备4-氯吡咯并嘧啶新方法，替代POCl3的使用，是减少4-氯吡咯并嘧啶合成成本的重要手段。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种医药中间体4-氯吡咯并嘧啶的新合成方法，通过新方法替代POCl3的使用，以解决现有合成方法存在的上述问题。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种医药中间体4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，以4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶为反应底物，以NMP/甲苯的混合溶液为溶剂，加入2.0～4.0当量的1,2,3-三氯丙烷，于100～120℃、氯气环境下回流、搅拌反应4～5小时，160～180℃条件下，抽负压蒸去多余溶剂得到油状物，开启搅拌并向油状物中加入0.5～1mol/L的氢氧化钠溶液，过滤干燥后即得4-氯吡咯并嘧啶产品。作为优选地，所述NMP/甲苯的混合溶液中，NMP、甲苯的体积比为1﹕3。作为优选地，抽负压蒸去多余溶剂过程中，抽取的气体通入碱液中。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供的合成方法，淬灭过程温和，处理过程安全，无冲料乃至爆炸的危险；本专利技术反应结束后无需长时间淬灭，后处理时间大大减短，工作效率高；本专利技术产生的碱性废水可用于下一批次生产废气吸收用，碱液利用率高。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明，本专利技术的方式包括但不仅限于以下实施例。实施例本专利技术提供的医药中间体4-氯吡咯并嘧啶的合成路线如下：具体步骤为：步骤(1)，由氰乙酸乙酯制备2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯：于常温下向200L反应釜中投放20Kg的氰乙酸乙酯、0.36Kg的NaI、5Kg的K2CO3，滴加6.3Kg的2-溴甲基-1,3-二氧戊烷，2-溴甲基-1,3-二氧戊烷的滴加完后，缓慢升温至80～90℃，升温的同时搅拌反应5～6h，之后缓慢升温至100～120℃并继续搅拌过夜，反应结束加水使反应体系溶解，再依次加入甲基叔丁基醚萃取两次，干燥、旋干至油状，再用油泵减压蒸馏，收集目标馏分，得4.99Kg无色液体状的2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯产品，收率66.6％。步骤(2)，由2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯制备4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶：向100L反应釜中加入20L乙醇、1000g乙醇钠，在氮气保护下，将其搅拌至小钠块全部反应后，在室温下加入800g乙酸甲脒并在室温下搅拌1.5～2h，然后再加入1247g(步骤(1)所得产品的四分之一)2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯，之后缓慢升温至80～90℃，同时进行搅拌回流24h。负压蒸干乙醇再加入30L水溶解，在冰浴下缓慢加入稀盐酸调节pH值至pH值＝1～2，然后将加热至40～50℃并继续反应2h后，将反应液冷却至室温，在冰浴冷下缓慢加入氨水调节pH值至pH值＝8～9，然后将反应液用乙酸乙酯萃取并干燥旋干，得到黄色固体。将黄色固体用乙酸乙酯/石油醚＝1/1的混合溶剂洗涤1次，再用石油醚洗涤2次并干燥，获得675g的4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶，收率80％。剩余的2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯按照以上操作，平均分三次进行投放，分别制得671g、668g、679g的4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶，共计获得4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶2693g。步骤(3)，由4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶制备本专利技术目标产物4-氯吡咯并嘧啶：小试：向100ml三口烧瓶中加入30ml体积比为1/3的NMP/甲苯混合溶剂，室温下加入1g反应底物4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶，溶解后再加入3ml的1,2,3-三氯丙烷，将瓶内气体置换为氯气，温度升高至160～180℃，回流、搅拌反应4～5小时。抽负压蒸去多余溶剂得到油状物，开启搅拌并向油状物中加入0.5mol/L的氢氧化钠溶液30ml，搅拌至油状物溶解，固体物质析出，即过滤得滤饼，用20ml0.5mol/L的氢氧化钠溶液洗涤至少2次，干燥后得4-氯吡咯并嘧啶产品1.08g，收率95％，送检纯度为99.5％，氢谱和碳谱均符合产品结构。抽负压蒸去多余溶剂过程中，抽取的气体通入30ml氢氧化钠溶液(0.5mol/L)中，共计耗费氢氧化钠溶液60ml，产生废液150ml，产生的碱性废液可用于下一批次试验或生产吸收抽负压蒸去多余溶剂过程中抽取的气体。小试对比例1：向100ml三口烧瓶中加入30mlNMP溶剂，室温下加入1g反应底物4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶，溶解后再加入3ml的1,2,3-三氯丙烷，将瓶内气体置换为氯气，温度升高至160～180℃，回流、搅拌反应4～5小时。抽负压蒸去多余溶剂得到油状物，开启搅拌并向油状物中加入0.5mol/L的氢氧化钠溶液30ml，过滤得滤饼，用20ml0.5mol/L的氢氧化钠溶液洗涤至少2次，得1.95g褐色固体，送检4-氯吡咯并嘧啶纯度为57.5％。小试对比例2：向100ml三口烧瓶中加入30ml甲苯，室温下加入1g反应底物4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶，溶解后再加入3ml的1,2,3-三氯丙烷，将瓶内气体置换为氯气，温度升高至160～180℃，回流、搅拌反应4～5小时。抽负压蒸去多余溶剂得到黑色固体状物质，开启搅拌并向油状物中加入0.5mol/L的氢氧化钠溶液30ml，过滤得滤饼，用20ml0.5mol/L的氢氧化钠溶液洗涤至少2次，得1.88g褐色固体，送检4-氯吡咯并嘧啶纯度为45.6％。小试对比例3：向100ml三口烧瓶中加入30ml体积比为1/3的NMP/甲苯混合溶剂，室温下加入1g反应底物4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶，溶解后再加入3ml的1,2,3-三氯丙烷，温度升高至160～180℃，回流、搅拌反应4～5小时。抽负压蒸去多余溶剂得到油状物，开启搅拌并向油状物中加入0.5mol/L的氢氧化钠溶液30ml，过滤得滤饼，用20ml0.5mol/L的氢氧化钠溶液洗涤至少2次，得1.31g黄色固体，送检4-氯吡咯并嘧啶纯度为80％。中试：向50L反应釜中加入15L体积比为1/3的NMP/甲苯混本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种医药中间体4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，其特征在于，以4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶为反应底物，以NMP/甲苯的混合溶液为溶剂，加入2.0～4.0当量的1,2,3-三氯丙烷，于100～120℃、氯气环境下回流、搅拌反应4～5小时，160～180℃条件下，抽负压蒸去多余溶剂得到油状物，开启搅拌并向油状物中加入0.5～1mol/L的氢氧化钠溶液，过滤干燥后即得4-氯吡咯并嘧啶产品。/n

【技术特征摘要】
1.一种医药中间体4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，其特征在于，以4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶为反应底物，以NMP/甲苯的混合溶液为溶剂，加入2.0～4.0当量的1,2,3-三氯丙烷，于100～120℃、氯气环境下回流、搅拌反应4～5小时，160～180℃条件下，抽负压蒸去多余溶剂得到油状物，开启搅拌并向油状物中加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：廖文杰，
类型：发明
国别省市：云南;53