含吡唑并[1,5-a]嘧啶的衍生物、药用组合物及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含吡唑并[1,5‑a]嘧啶的衍生物、药用组合物及应用。本发明专利技术衍生物为2‑氨基‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶类衍生物，该衍生物中取代基Ar

Derivatives, pharmaceutical compositions and applications of pyrazozo [1,5-a] pyrimidine

【技术实现步骤摘要】
含吡唑并[1,5-a]嘧啶的衍生物、药用组合物及应用
本专利技术属于医药领域，尤其涉及一种2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物，以所含的上述衍生物为活性成分的药用组合物，以及上述衍生物、药用组合物在制备药物，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
癌症，亦称恶性肿瘤，是严重危害人类健康的常见病和多发病，是仅次于心血管疾病的第二大杀手，对癌症的治疗非常紧迫。尽管目前为止已有数十种化疗和辅助抗癌药物运用于临床，而且对其中的一些肿瘤已取得相当高的治愈率，但大多数药物只能起到缓解病情的作用。因此攻克癌症也成为世界瞩目的研究课题。各国都在抗癌药物的研究与发展上投入了大量的人力和物力。尽管临床上己经有如此多的抗肿瘤药物，但是目前肿瘤的治疗药物仍然存在选择性差、毒性高和易产生耐药性等缺点，因此开发高选择性、低毒性和不易产生耐药性的抗肿瘤药物是科学家面临着的一个紧迫的任务和挑战。在现代药物发展过程中，含氮杂环类药物占有重要的地位。吡唑并嘧啶类化合物作为嘌呤生物碱的结构类似物，可以特异性地结合核苷酸、蛋白受体和蛋白激酶等，可以调节细胞信号转导和细胞周期，具有广泛的生物活性。研究表明，吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物具有广泛的药理活性，如抗焦虑、抗菌、消炎、止痛、抗肿瘤等的药用价值，这使它成为当今医药领域研究的热点之一。在抗肿瘤研究领域里，含有吡唑并[1,5-a]嘧啶结构单元的化合物可以作为细胞周期蛋白激酶2(CDK2)抑制剂、细胞周期检测激酶1(CHK1)抑制剂、Pim激酶抑制剂、脱氧核糖核酸(DNA)结合分子、B-Raf激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)激酶抑制剂、蛋白激酶CK2抑制剂等肿瘤细胞信号转导的关键蛋白、酶和受体作用靶点，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。因此，制备含有吡唑并[1,5-a]嘧啶结构单元的化合物并研究其生物活性非常有必要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物。本专利技术的再一目的在于提供以上述2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物为活性成分的药用组合物。本专利技术的再一目的在于提供上述2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物以及药用组合物的应用。本专利技术是这样实现的，一种2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物，该衍生物的结构式如下式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中，Ar1和Ar2选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯基、吡啶基、萘基或喹啉基，或Ar1和Ar2任选被1～5个相同或不同的R1取代；其中，R1任选自氢、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或二甲氨基。本专利技术进一步提供可一种药用组合物，该组合物包含活性成分或为该活性成分在药学上可接受的赋形剂，该活性成分为上述2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物。本专利技术进一步公开了上述嘧啶衍生物或上述药用组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。本专利技术进一步公开了上述嘧啶衍生物或上述药用组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。本专利技术进一步公开了上述嘧啶衍生物或上述药用组合物在制备治疗和/或预防胃癌、结肠癌和白血病药物中的应用。本专利技术克服现有技术的不足，提供一种2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物，以所含的上述衍生物为活性成分的药用组合物，以及上述衍生物、药用组合物在制备药物，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术以吡唑并[1,5-a]嘧啶基团为母核，对其进行结构修饰，获得了一系列2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物，具体反应过程如下所示：以上合成路线描述了本专利技术的2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的制备过程，所有的原料都是通过该合成路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者直接商购得到。本专利技术的全部最终衍生物都是通过以上合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。路线中所有化合物的取代基Ar1和Ar2如说明书中所定义。相比于现有技术的缺点和不足，本专利技术具有以下有益效果：通过体外抑制人胃癌细胞MKN45，人结肠癌细胞HT29和人白血病细胞K562活性试验，本专利技术2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物对人胃癌细胞和肺癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防胃癌，结肠癌和白血病的药物。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。以下实施例中，化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-600测定，质谱用Agilent6460QQQ测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。实施例1步骤A2-(取代亚苄基)丙二腈(a)的制备将丙二腈(20.00g，302.7mmol)的100mL乙醇溶液加至2,4-二氟取代苯甲醛(51.6g，363.3mmol)的150mL乙醇溶液中，加入三乙胺10mL，室温搅拌反应3h，反应过程中有大量固体析出，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤三次，干燥，得到黄色固体49.2g，即为2-(取代亚苄基)丙二腈(a)；步骤B2-(取代苄基)丙二腈(b)将2-(取代亚苄基)丙二腈(199.8mmol)，加入到200mL干燥四氢呋喃溶解，缓慢加入氰基硼氢化钠(15.1g,240.0mmol)的150mL四氢呋喃和24mL冰乙酸的混合溶液，室温搅拌反应7h，减压蒸发除去溶剂，向上述混合物中加入300mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压蒸发除去大部分溶剂，冷却，有大量固体生成，过滤，干燥，得到淡黄色固体3，即为2-(取代苄基)丙二腈(b)；步骤C4-(取代苄基)-1H-吡唑-3,5-二胺(c)将2-(取代苄基)丙二腈(156.1mmol)，加入150mL到乙醇溶解，缓慢加入85％水合肼(12.0g,191.8mmol)。回流反应5h，减压蒸发除去大部分溶剂，冷却，有大量固体生成，过滤，干燥，得到淡黄色固体，即为4-(取代苄基)-1H-吡唑-3,5-二胺(c)；步骤D新型吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成通法将4-(取代苄基)-1H-吡唑-3,5-二胺(2.00mmol)和4,4,4-三氟-1-(4-芳基)丁烷-1,3-二酮(2.20mmol)加入到反应瓶中，升温至170℃熔融反应1.5h。将反应混合物冷却至室温,所得固体粉碎，经甲醇重结晶得2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物。在本实施例中，2,4-二氟取代苯甲醛中的取代基与2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物中的Ar1基团直接对应相本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如下式(Ⅰ)所示：/n

【技术特征摘要】
20190605 CN 201910484444X1.一种2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如下式(Ⅰ)所示：



式(Ⅰ)中，Ar1和Ar2选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯基、吡啶基、萘基或喹啉基，或Ar1和Ar2任选被1～5个相同或不同的R1取代；
其中，R1任选自氢、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或二甲氨基。

【专利技术属性】
技术研发人员：刘瑾，卢久富，葛红光，王芹，宋娟，
申请(专利权)人：陕西理工大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61