一种替格瑞洛缩合杂质的制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种替格瑞洛缩合杂质的制备方法。所述方法主要包括成环、偶联、脱异丙叉基3个步骤，采用碱性非金属催化剂结合一定的反应温度进行偶联反应，再采用微量的2,3‑二氯‑5,6‑二氰对苯醌进行脱异丙叉基反应，可以显著提高目标产物的收率，并且没有采用柱层析纯化也能达到97.80％的纯度，绿色安全，简单易行；且本发明专利技术方法可以采用“一锅煮合成法”制备目标产物，减少了繁琐的实验步骤，条件温和，适合大规模产业化生产替格瑞洛缩合物杂质。

A preparation method of tegrelol condensation impurity

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛缩合杂质的制备方法
本专利技术属于化学合成
更具体地，涉及一种替格瑞洛缩合杂质的制备方法。
技术介绍
替格瑞洛是由美国阿斯利康公司研发的一种新型的具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的P2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有显著的抑制作用，口服使用后起效迅速，能有效改善极性冠心病患者的症状。并且，替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再进行手术治疗的患者尤为适用。与类似药物氯吡格雷相比，替格瑞洛可以显著降低血管原因导致的死亡、心肌梗死或脑卒中的发生率，从而降低血栓性心血管事件的发生。目前，替格瑞洛的主流合成路线为：在上述合成过程中，中间体TG-1和TG-2会发生缩合反应，形成的缩合物经过后续一系列反应后会形成杂质化合物IV，存在于终产品中，影响替格瑞洛原料药的纯度，需要在合成替格瑞洛过程中对该杂质进行检测监控，从而控制替格瑞洛原料药的质量。但是目前，较少针对杂质化合物IV合成方法的研究，仅有屈指可数的文献有所提及。如中国专利申请CN107778312A提供了替格瑞洛杂质及其制备方法和用途，其中，杂质8的结构与化合物IV相同，合成路径如下所示：所述方法采用乙腈和碳酸铯使化合物B和化合物A发生缩合反应，再加入浓盐酸反应脱去异丙叉基，最后经过柱层析纯化，得到产物杂质8，收率54.0％，纯度在99.0％，可作为对照品用于替格瑞洛的质量研究。但是该方法需要通过柱层析纯化才能达到99.0％的纯度，而柱层析提高纯度的同时也会损失一部分目标产物，收率显著降低；并且添加的碳酸铯含有放射性元素铯，不仅污染环境，进入人体后还会滞留在全身软组织中，造成不同程度的急性、慢性损伤，存在一定的安全隐患。因此，迫切需要研发一种收率高、无需通过柱层析也能达到较高纯度、绿色安全的替格瑞洛缩合杂质的制备方法。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术收率低、需采用柱层析纯化才能达到一定的纯度、反应试剂存在安全隐患的缺陷和不足，提供一种收率高、无需通过柱层析也能达到较高纯度、绿色安全的替格瑞洛缩合杂质的制备方法。本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：一种替格瑞洛缩合杂质的制备方法，反应路线如下：具体包括以下步骤：(1)将化合物I、亚硝酸异戊酯溶于非质子极性有机溶剂中，反应1～3h，得反应液；(2)于步骤(1)所得反应液中加入碱性非金属催化剂，反应10～15h，置于0～2℃冰水浴，静置1～3h，过滤，得化合物III；(3)将步骤(2)所得化合物III溶于非质子极性有机溶剂中，依次加入水和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，反应4～8h，减压浓缩、萃取、洗涤、干燥，得化合物IV。进一步地，步骤(2)中，所述碱性非金属催化剂为水溶性碳酸盐、叔丁醇钾或叔丁醇钠。优选的，步骤(2)中，所述碱性非金属催化剂为水溶性碳酸盐，包括碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠。更优选的，步骤(2)中，所述碱性非金属催化剂为碳酸钾。专利技术人经过实验发现，当非金属催化剂为碳酸钾时，化合物III的收率较高。更进一步地，步骤(2)中，所述反应的温度为50～90℃。优选的，步骤(2)中，所述反应的温度为60～80℃。更优选的，步骤(2)中，所述反应的温度为70℃。专利技术人经过实验发现，当反应的温度为70℃时，化合物III的收率较高。进一步地，步骤(2)中，所述碱性非金属催化剂和步骤(1)中所述化合物I的摩尔量比为(0.5～1.2):1。优选的，步骤(2)中，所述碱性非金属催化剂和步骤(1)中所述化合物I的摩尔量比为(1～1.2):1。更优选的，步骤(2)中，所述碱性非金属催化剂和步骤(1)中所述化合物I的摩尔量比为1:1。更进一步地，步骤(3)中，所述化合物III和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的摩尔量比为1:(0.1～0.5)。优选的，步骤(3)中，所述化合物III和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的摩尔量比为1:(0.3～0.5)。更优选的，步骤(3)中，所述化合物III和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的摩尔量比为1:0.4。进一步地，步骤(3)中，所述反应的温度为35～45℃。优选的，步骤(3)中，所述反应的温度为35～40℃。更优选的，步骤(3)中，所述反应的温度为40℃。更进一步地，步骤(3)中，所述化合物III、非质子极性有机溶剂、水的重量体积比为1:(10～15):(0.5～1.5)g/mL/mL。优选的，步骤(3)中，所述化合物III、非质子极性有机溶剂、水的重量体积比为1:(10～13):(1～1.5)g/mL/mL。更优选的，步骤(3)中，所述化合物III、非质子极性有机溶剂、水的重量体积比为1:11:1.1g/mL/mL。进一步地，步骤(1)中，所述化合物I和亚硝酸异戊酯的摩尔量比为1:(0.5～0.8)。优选的，步骤(1)中，所述化合物I和亚硝酸异戊酯的摩尔量比为1:(0.5～0.6)。更优选的，步骤(1)中，所述化合物I和亚硝酸异戊酯的摩尔量比为1:0.5。更进一步地，步骤(1)中，所述反应的温度为60～70℃。优选的，步骤(1)中，所述反应的温度为65～70℃。更优选的，步骤(1)中，所述反应的温度为70℃。进一步地，步骤(1)中，所述化合物I和非质子极性有机溶剂的质量体积比为1:(8～15)g/mL。优选的，步骤(1)中，所述化合物I和非质子极性有机溶剂的质量体积比为1:(10～15)g/mL。更优选的，步骤(1)中，所述化合物I和非质子极性有机溶剂的质量体积比为1:10g/mL。更进一步地，步骤(1)、(3)中，所述非质子极性有机溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃。优选的，步骤(1)中，所述非质子极性有机溶剂为二甲基亚砜，步骤(3)中，所述非质子极性有机溶剂为乙腈。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：(1)本专利技术一种替格瑞洛缩合物杂质的制备方法，采用碱性非金属催化剂结合一定的反应温度进行偶联反应，避免使用有毒有害的金属催化剂，显著提高了目标产物的产率，绿色安全。(2)本专利技术一种替格瑞洛缩合物杂质的制备方法，采用微量的2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌进行脱异丙叉基反应，可以显著提高目标产物的收率，并且没有采用柱层析纯化也能达到97.80％的纯度，简单易行。(3)本专利技术一种替格瑞洛缩合物杂质的制备方法，可以采用“一锅煮合成法”制备目标产物，减少了繁琐的实验步骤，且条件温和，适合大规模产业化生产替格瑞洛缩合物杂质。附图说明图1为本专利技术替格瑞洛缩合杂质制备方法的合成路线图。图2为本专利技术实施例1制备的替格瑞洛缩合物杂质IV的氢谱图。图3为本专利技术实施例1制备的替格瑞洛缩合物杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格瑞洛缩合杂质的制备方法，其特征在于，反应路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛缩合杂质的制备方法，其特征在于，反应路线如下：



具体包括以下步骤：
(1)将化合物I、亚硝酸异戊酯溶于非质子极性有机溶剂中，反应1～3h，得反应液；
(2)于步骤(1)所得反应液中加入碱性非金属催化剂，反应10～15h，加入冰水中，于0～2℃下，静置1～3h，过滤，得化合物III；
(3)将步骤(2)所得化合物III溶于非质子极性有机溶剂中，依次加入水和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，反应4～8h，减压浓缩、萃取、洗涤、干燥，得化合物IV。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱性非金属催化剂为水溶性碳酸盐、叔丁醇钾或叔丁醇钠。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱性非金属催化剂为碳酸钾。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：金秉德，钱多，杨丽芳，王雪姣，袁红波，侯岳华，
申请(专利权)人：株洲千金药业股份有限公司，湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43