一种枸橼酸托法替布的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物合成领域，具体公开了一种枸橼酸托法替布的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：S1.将化合物SM

A method of preparation of substitute cloth with citric acid

【技术实现步骤摘要】
一种枸橼酸托法替布的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体是一种枸橼酸托法替布的制备方法。
技术介绍
托法替布(tofacitinib,商品名尚杰)，化学名称为3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈枸橼酸盐，化学式为：托法替布是由美国辉瑞公司研发的一种新型Janus激酶(JAK)抑制剂，于2012年11被美国食品药品管理局(FDA)批准枸橼酸托法替尼(Xeljanz)上市，并于2017年3月被中国食品药品监督管理局批准上市，用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度或重度活动性类风湿性关节炎成年患者，也可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药联合使用。原研企业辉瑞公司(Pfizer)在专利WO2001042246A1报道了如下所示的托法替尼的制备方法：该方法以(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐为原料，与2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶经亲核取代，催化氢化脱苄基保护，再与氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯发生酰胺化反应，最后成盐得到枸椽酸托法替尼。上述路线中，所用的氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯稳定性较差，市售较少，因此成本较高。随后，辉瑞公司在专利号WO2007012953A2(中国专利CN101233138A)中公布了其对原工艺改进的合成路线，具体的制备方法如下：该方法采用4-氯-7对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶和手性哌啶胺的苯甲酰基酒石酸盐作为起始原料，经缩合、水解反应脱除对甲苯磺酰基保护基，然后经氢化反应以及与氰基乙酸乙酯的缩合反应制得托法替布。但是，该路线会产生对甲苯磺酸酯，其为已知的基因毒性杂质，在用氢氧化钠溶液水解脱除对甲苯磺酰基保护基时，存在着无法完全除去的风险。同时，专利文献(CN201610181030.6)报道的合成路线如下所示：该方法以(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐为起始原料，与苄基保护的2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶耦合对接，然后经还原脱氯脱苄、对接、成盐反应得到产品托法替尼。该方法中脱氯和脱苄基过程反应时间较长，并且原料反应不彻底；同时该方法最后两步反应步骤繁琐，收率仅有67.3％。因此，我们亟需一种能够提高反应收率、安全性以及缩短反应时间的枸橼酸托法替布的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，以达到在反应条件温和的情况下，提高反应收率和缩短反应时间的效果。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：一种枸橼酸托法替布的制备方法，合成路线为：包括以下步骤：S1.将化合物SM1、化合物SM2和2～5当量的碱性试剂溶于溶剂A中，反应得到化合物I；其中，所述化合物SM1和化合物SM2的摩尔比为1:1～3，反应温度为50～120℃，反应时间为3～12h；其中，所述碱性试剂中和了反应原料的酸性，并为反应提供了碱性条件，使其完成了亲核取代，达到了增强反应活性的效果；S2.取催化剂、溶剂B与所述化合物I混合，通入氢气，经催化氢化反应得到化合物II；其中所述化合物I和催化剂的摩尔比为1:0.05～0.2；S3.取活性酸酐、溶剂C与所述化合物II混合，经酰化反应得到化合物III；所述活性酸酐为R包括烷基或芳基，所述化合物II与活性酸酐的摩尔比为1:1～2；通过所述活性酸酐取代氰基乙酸进行反应，提高了反应物的亲电性，达到了提高收率和制备效率的效果；S4.取柠檬酸、溶剂D与所述化合物III混合，经成盐反应得到化合物T，即枸橼酸托法替布；其中，所述化合物III与柠檬酸的摩尔比为1:1～2，所述成盐反应的温度为0～90℃。进一步地，S1中，所述溶剂A包括二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇和水中的一种或多种。进一步地，S1中，所述碱性试剂包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶和三乙胺中的一种，优选为能够进一步提高反应效率的碳酸氢钾或碳酸氢钠。进一步地，S2中，取酸、催化剂、溶剂B与所述化合物I混合，通入氢气，经催化氢化反应得到化合物II；其中，所述酸包括盐酸、硫酸和醋酸中的一种。进一步地，S2中，所述催化剂包括钯碳和氢氧化钯中的一种，所述钯碳的浓度为5％～20％，所述氢氧化钯的浓度为5％～20％；所述溶剂B包括甲醇、乙醇、叔丁醇、乙酸、乙酸乙酯和水中的一种或多种。进一步地，S2中，所述催化氢化反应的温度为35～120℃，压力为0～100Psi，时间为3～12h。通过上述技术方案，提高所述催化氢化反应的温度，通过加热促进反应的进行，以缩短催化氢化反应所需的时间，达到了提高反应效率的效果。进一步地，S3中，所述活性酸酐的制备方法是将氰基乙酸、酰氯与有机溶剂混合，经反应得到所述活性酸酐；其中，所述氰基乙酸与酰氯的摩尔比为1:0.8～2，所述溶剂包括二氯乙烷和/或二氯甲烷，所述反应的温度为-20～20℃，时间为0.5～4h。进一步地，S3中，所述溶剂C包括乙醇、甲醇、乙腈、二氯乙烷、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种，优选为可增强反应活性的非质子性溶剂。进一步地，S3中，所述酰化反应的温度为-20～50℃，时间为10min～3h。通过上述技术方案，由于所述活性酸酐的亲电性高于氰基乙酸，因此可以在-20～50℃下迅速高效地进行胺解得到化合物III，达到了提高反应效率的效果。进一步地，S4中，所述溶剂D包括乙醇和水，所述乙醇和水的体积比为1～10:1。通过上述技术方案，选用所述乙醇作为溶剂D的组成成分，达到了降低毒性和环境污染的效果。本专利技术的有益效果是：1.本专利技术的一种枸橼酸托法替布的制备方法，通过使用氰基乙酸和酰氯制备得到的所述活性酸酐与化合物II进行反应，提高了反应物的亲电性，使之可以在-20～50℃的温度范围内迅速高效地进行胺解，从而得到化合物III，达到了提高收率和反应效率的效果。2.本专利技术的一种枸橼酸托法替布的制备方法，提高了所述催化氢化反应的温度，通过加热促进反应的进行，以缩短催化氢化反应所需的时间，达到了提高反应效率的效果。3.本专利技术的一种枸橼酸托法替布的制备方法，选用乙醇和水作为所述成盐反应的溶剂，并且不会产生具有毒性的中间产物，达到了降低毒性和环境污染的效果。附图说明图1为本专利技术中所述化合物I的1H-NMR图；图2为本专利技术中所述化合物I的13C-NMR图；图3为本专利技术中所述化合物II的1H-NMR图；图4为本专利技术中所述化合物II的13C-NMR图；图5为本专利技术中所述化合物T的1H-NMR图；图6为本专利技术中所述化合物T的13C-NMR图；具体实施方式下面结合附图进一步详细描述本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不局限于以下所述。...

【技术保护点】
1.一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：合成路线为：/n

【技术特征摘要】
1.一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：合成路线为：



包括以下步骤：
S1.将化合物SM1、化合物SM2和碱性试剂溶于溶剂A中，反应得到化合物I；
S2.取催化剂、溶剂B与所述化合物I混合，通入氢气，经催化氢化反应得到化合物II；
S3.取活性酸酐、溶剂C与所述化合物II混合，经酰化反应得到化合物III；所述活性酸酐为R包括烷基或芳基；
S4.取柠檬酸、溶剂D与所述化合物III混合，经成盐反应得到化合物T，即枸橼酸托法替布。


2.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：S1中，所述溶剂A包括二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇和水中的一种或多种。


3.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：S1中，所述碱性试剂包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶和三乙胺中的一种。


4.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：S2中，取酸、催化剂、溶剂B与所述化合物I混合，通入氢气，经催化氢化反应得到化合物II。


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【专利技术属性】
技术研发人员：董琳，徐慧贝，何媛，刘豪，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51