一种靶向BTK蛋白降解化合物的制备及其在治疗自身免疫系统疾病与肿瘤中的应用技术方案

本发明专利技术提出了化合物，该化合物为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，该化合物针对野生型BTK降解作用效果强，并且对其他靶点如EGFR、ITK、TEC等无抑制或降解作用，具有特异性靶向降解BTK蛋白的功效。X‑Y‑Z式I。

Preparation of BTK protein degradation compound and its application in the treatment of autoimmune diseases and tumors

【技术实现步骤摘要】
一种靶向BTK蛋白降解化合物的制备及其在治疗自身免疫系统疾病与肿瘤中的应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体地，本专利技术涉及一种靶向BTK蛋白降解化合物的制备及其在治疗自身免疫系统疾病与肿瘤中的应用。
技术介绍
PROTAC(ProteolysisTargetingChimeras)技术即蛋白靶向降解技术，是近年来新兴的利用泛素-蛋白酶体系统诱导蛋白降解的一种化学生物学或药物发现手段。PROTAC小分子发挥作用是基于E3泛素连接酶为某种蛋白进行泛素连接这一过程的，PROTAC小分子嵌合体一端能够特异性地与靶蛋白结合，另一端则招募E3泛素连接酶，使其与靶蛋白相互靠近，进而发生后续的降解进程。PROTAC嵌合体是在选择性小分子抑制剂的基础上合成的，通过巧妙的设计可实现对高度同源蛋白的区分，这让PROTAC技术在生物工具的应用中具有一定的优势；另外PROTAC分子与靶蛋白之间为非共价结合，在实现一分子蛋白的降解之后可解离下来进行另一分子靶蛋白的降解，这种催化量实现蛋白降解的手段为高活性、低毒药物分子的开发提供了可能PROTAC技术因更为直接和快速而受到广泛关注和应用。BTK是非受体酪氨酸激酶家族的成员，是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键激酶，可通过激活细胞周期正向调控因子和分化因子来控制B细胞的发育、分化，也能通过促凋亡和抗凋亡蛋白的表达来调控B细胞的存活和增殖。BTK的持续激活是很多血液病以及自身免疫疾病发展的先决条件，因此对BTK蛋白的调控对于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病具有良好的前景。非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一种血液系统癌症，是除霍奇金淋巴瘤外所有淋巴瘤的总称。在美国，2.1％人群的生活受到其影响。2015年，430万人群患有非霍奇金淋巴瘤，231400被夺去生命。临床大多数非霍奇金淋巴瘤为B细胞型，占总数70％～85％。弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，在美国和英国，每年10万人群中有7-8人发病。依鲁替尼(Ibrutinib)是已经被FDA批准上市的用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)以及华氏巨球蛋白血症适应症(WM)。并且有报道称，依鲁替尼可以有效抑制部分种类DLBCL的增殖。依鲁替尼发挥作用的机制是通过其丙烯酰胺结构与细胞中BTK蛋白481位半胱氨酸的巯基发生共价交联，从而使BTK失去磷酸化下游信号蛋白的功能，从而发挥抗细胞增殖的作用。尽管依鲁替尼表现出来很强的针对BTK激酶的抑制活性，但是这种药物本身由于脱靶作用很强，会引起很多副作用。针对EGFR的IC50值为5.6nM，能够引起严重腹泻和皮疹；针对ITK的IC50值为10.7nM，能够引起自然杀伤细胞功能缺失；针对TEC的IC50值为78nM，能够引起凝血缺陷，而PROTAC作为一种能够精准并快速降解靶蛋白的技术，在实现高效抗肿瘤并减少脱靶副作用方面具有巨大的优势。自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，包括肺出血肾炎综合征、天疱疮等器官特异性自身免疫病以及关节炎、系统性红斑狼疮等系统性自身免疫病，其具体机制尚未完全明确，而其中一种可能机制是BTK的大量表达使BCR信号通路异常激活，进而使B细胞功能失调、免疫耐受状态改变，并转化为自身反应性B细胞，分泌大量自身抗体诱发疾病的发生。基于以上机理，近几年BTK抑制剂应用于自身免疫性疾病(包括类风湿性关节炎)的研究也越来越多。虽然目前仅依鲁替尼以自身免疫性疾病(慢性移植物抗宿主病(cGVHD))于2017年获FDA批准上市，但目前已有十几种小分子抑制剂进入临床阶段。BTK已成为自身免疫性疾病领域除TNF(肿瘤坏死因子)和CD20之外临床药物最多的靶点，有望成为未来治疗自身免疫性疾病的新靶点，这也为能够高效降解BTK蛋白的PROTAC技术提供了机会和挑战。因此，BTK激酶降解剂作为抗肿瘤或治疗自身免疫性疾病的药物有良好的前景并需要进一步开发。
技术实现思路
本申请是基于专利技术人对以下事实和问题的发现和认识作出的：现有技术中Ibrutinib可以抑制BTK激酶，但是文献(N.Engl.J.Med.370,2352-2254(2014).)报道Ibrutinib对C481S突变的BTK抑制能力IC50＝1μM，且该药物对于其他靶点，如EGFR、ITK、TEC也有不同程度的作用，副作用明显。基于上述问题的发现，专利技术人提出了一种新的化合物，该化合物采用的是双靶点分子结构，结构如图1所示，该类分子一端结构靶向结合E3连接酶，另一端结构靶向结合所要降解的目标蛋白(BTK蛋白)，这两端的结构通过链(linker)相连，形成一个完整的化合物分子。该化合物针对野生型BTK降解作用效果强，并且对其他靶点如EGFR、ITK、TEC等无抑制或降解作用，具有特异性靶向BTK蛋白的功效。为此，在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种化合物，其为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：X-Y-Z式I其中：所述Y为且各E独立地为酰胺基，酯基，氨基甲酯基，脲基，胍基，杂环基，环烷基，螺杂双环基，稠合杂双环基，桥杂双环基或C6-10芳基；各E任选地被1，2，3或4个独立的Rb所取代；各W为O、S、NH或Se，b为1～30之间的整数，d为0～30之间的整数，L6、L7独立为键，-O-，-S(＝O)t1-，-S-，-N(Ra)-，-C(＝O)O-，-N(Ra)-C(＝O)-，-C(＝O)-(CH2)t2-，-CH2-，-C(＝O)-，-OC(＝O)-，-C(＝S)-，-C(＝O)-N(Ra)-，-C(＝S)-N(Ra)-，-(CH2)t2-C(＝O)-或者三氮唑基，所述X为所述Z为：或者所述Y为d为0～30之间的整数，其中，d＝6，L6、L7独立为-N(Ra)-，-C(＝O)时-，所述X为所述Z为：d≠6，L6、L7独立为键，-O-，-S(＝O)t1-，-S-，-N(Ra)-，-C(＝O)O-，-N(Ra)-C(＝O)-，-CH2-，-C(＝O)-，-OC(＝O)-，-C(＝S)-，-C(＝O)-N(Ra)-，-C(＝S)-N(Ra)-或者三氮唑基时，所述X为所述Z为：或者所述Y为且W为CH2、O、S、NH或Se，b为0～30之间的整数，d为0～30之间的整数，所述X为所述Z为：或者所述Y为且W为CH2、O、S、NH或Se，b为0～30之间的整数，d为0～30之间的整数，所述X为时，所述Z为：所述X为时，所述Z为其中，各L1、L2、L3独立为键，-O-，-S(＝O)t1-，-S-，-N(Ra)-，-C(＝O)O-，-N(Ra)-C(＝O)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：/nX-Y-Z/n式I/n其中：/n所述Y为/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
X-Y-Z
式I
其中：
所述Y为

且各E独立地为酰胺基，酯基，氨基甲酯基，脲基，胍基，杂环基，环烷基，螺杂双环基，稠合杂双环基，桥杂双环基或C6-10芳基；各E任选地被1，2，3或4个独立的Rb所取代；各W为O、S、NH或Se，b为1～30之间的整数，d为0～30之间的整数，L6、L7独立为键，-O-，-S(＝O)t1-，-S-，-N(Ra)-，-C(＝O)O-，-N(Ra)-C(＝O)-，-C(＝O)-(CH2)t2-，-CH2-，-C(＝O)-，-OC(＝O)-，-C(＝S)-，-C(＝O)-N(Ra)-，-C(＝S)-N(Ra)-，-(CH2)t2-C(＝O)-或者三氮唑基，
所述X为






所述Z为：



或者所述Y为

d为0～30之间的整数，其中，
d＝6，L6、L7独立为-N(Ra)-，-C(＝O)时-，所述X为所述Z为：
d≠6，L6、L7独立为键，-O-，-S(＝O)t1-，-S-，-N(Ra)-，-C(＝O)O-，-N(Ra)-C(＝O)-，-CH2-，-C(＝O)-，-OC(＝O)-，-C(＝S)-，-C(＝O)-N(Ra)-，-C(＝S)-N(Ra)-或者三氮唑基时，所述X为
所述Z为：
或者所述Y为

且W为CH2、O、S、NH或Se，b为0～30之间的整数，d为0～30之间的整数，
所述X为






所述Z为：



或者所述Y为

且W为CH2、O、S、NH或Se，b为0～30之间的整数，d为0～30之间的整数，
所述X为


时，所述Z为：



所述X为


时，所述Z为






其中，各L1、L2、L3独立为键，-O-，-S(＝O)t1-，-S-，-N(Ra)-，-C(＝O)O-，-N(Ra)-C(＝O)-，-C(＝O)-(CH2)t2-，-CH2-，-C(＝O)-，-OC(＝O)-，-C(＝S)-，-C(＝O)-N(Ra)-，-C(＝S)-N(Ra)-，-(CH2)t2-C(＝O)-或者三氮唑基；
各Ra独立地为氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷基酰基或羟基；
各t2独立地为0，1，2，3或4；
各t1独立地为0，1或2；
各X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、Q独立地为CH，CH2，O，S，N，NH或Se；
各R1、R2、R3、R4、R5独立地为H、氘、氨基、C1-4酰胺基、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基、C1-4烷氧基、C1-4烯基、C1-4炔基，其中，所述的C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基、C1-4烷氧基、C1-4烯基、C1-4炔基可以任选地被一个或多个选自氘、羟基、氨基、氧代、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C2-10杂环基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳氨基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳氧基、C2-6烯基、C3-10环烷基、卤素取代C6-10芳基、卤素取代C1-9杂芳基、卤素取代C2-10杂环基或C2-10杂环基的取代基所取代；
各A独立为氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，羟基，硝基，氨基，氰基，卤素，羧基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C1-4烷基酰基，C3-12环烷基，任选取代的C3-9杂环基，任选取代的C6-12芳基，任选取代的C1-9杂芳基；
各Rb独立地为氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，羟基，硝基，氨基，氰基，卤素，羧基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C1-4烷基酰基，C3-12环烷基，C3-9杂环基，C6-12芳基，C1-9杂芳基，氨基C1-4烷基，羟基C1-4烷基，磺酸基，氨基磺酰基或氨基酰基；
各a、c、e、f独立地为0～30之间的整数。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
各L1独立地为键，-O-，-S-，-NH-，
各L2独立地为键、-(C＝O)CH＝CH2-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-NRa-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-N(Ra)-C(＝O)-，-CH2-，-OC(＝O)-，-C(＝S)-，-C(＝O)-N(Ra)-，-C(＝S)-N(Ra)或者三氮唑基，
各Ra独立地为氢，C1-2烷基，卤代C1-2烷基，C1-2烷基酰基或羟基，
各R1、R2、R3、R4独立地为H、氨基、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C5-7环烷基、C5-7杂环基、C6-7芳基、C5-7杂芳基，其中，所述C1-4烷基、C1-4杂烷基、C5-7环烷基、C5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶燏，刘万里，杨子默，孙永汇，倪智豪，朱璨，杨冰，李雨欣，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京;11