吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，公开了吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用，该吡唑并嘧啶化合物具有式(I)所示结构。本发明专利技术提供的具有式(I)所示结构的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药对TRK激酶表现出优异的抑制活性，同时，在动物水平上表现出良好的抗肿瘤活性。

Pyrazolopyrimidine compounds and pharmaceutical compositions and their applications

【技术实现步骤摘要】
吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种吡唑并嘧啶化合物、一种含有该吡唑并嘧啶化合物的药物组合物、前述吡唑并嘧啶化合物及药物组合物的应用。
技术介绍
NTRK/TRK(Tropomyosinreceptorkinase)为祌经营养因子酪氨酸受体，隶属于受体酪氨酸激酶家族。TRK家族主要包括3个成员，NTRK1/TRKA，NTRK2/TRKB和NTRK3/TRKC。完整的TRK激酶包括胞外区、跨膜区和胞内区三个部分。TRK激酶的胞外区与相应的配体结合之后，能够引起激酶构型变化，形成二聚体。TRK激酶的胞内区发生自体磷酸化从而激活自身的激酶活性，进而进一步激活下游的信号转导通路(如MAPK，AKT，PKC等)，产生相应的生物学功能；其中NGF(神经生长因子)结合TRKA，BDNF(衍生的神经营养因子)结合TRKB，以及NT3(神经营养因子3)结合TRKC。TRK激酶在神经的发育过程中发挥重要的生理功能，包括神经元轴突的生长与功能维持、记忆的发生发展以及保护神经元免受伤害等等。同时，大量的研究表明TRK信号转导通路的活化与肿瘤的发生发展密切相关，在神经细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等中都发现了活化的TRK信号蛋白。近几年来多种TRK融合蛋白的发现，更显示了其促进肿瘤发生的生物学功能。最早的TPM3-TRKA融合蛋白是在结肠癌细胞中发现的，在检测的临床病人中约有1.5％的发生率。后来在不同类型的临床肿瘤病人样本如肺癌，头颈癌、乳腺癌、甲状腺癌、神经胶质瘤等中发现了不同类型的TRK融合蛋白，如CD74-NTRK1，MPRIP-NTRK1，QKI-NTRK2，ETV6-NTRK3，BTB1-NTRK3等。这些不同的NTRK融合蛋白在不需要配体结合的情况下，自身处于高度活化的激酶活性状态，因而能够持续性的磷酸化下游的信号途径，诱导细胞增殖，促进肿瘤的发生、发展。因此，近几年来，TRK融合蛋白己经成为一个有效的抗癌靶点和研究热点，例如WO2010048314、WO2012116217、WO2011146336、W02010033941、WO2018077246等均公开了具有不同结构类型的TRK激酶抑制剂。此外，持续给药后出现的靶标突变是肿瘤产生耐药性的重要原因，近期临床上已经出现了TRK突变的病例，如TRKAG595R和G667C的突变(RussoM等.CancerDiscovery,2016,6(1)，36-44)、TRKCG623R的突变(DrilonA.等AnnalsofOncology2016,27(5),920-926)，而寻找新的TRK激酶抑制剂有望解决TRK突变引起的肿瘤耐药性问题。另外，含氮芳杂环通常具有较好的成药性，典型的例子是ALK激酶抑制剂克唑替尼(CuiJ.等.J.Med.Chem.2011,54,6342–6363)。WO2007147647和WO2007025540也分别公开了吡唑取代的吡唑并吡啶化合物和吡唑取代的咪唑并哒嗪化合物作为ALK激酶抑制剂及其在疾病治疗中的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是为了提供一种新的具有优异的抗肿瘤活性的吡唑并嘧啶化合物。现有技术中提供的典型化合物A和典型化合物B虽然对ALK激酶具有良好的抑制活性，但是，以典型化合物A和典型化合物B为代表的结构类似物对TRK激酶的抑制效果却并不佳。本专利技术的专利技术人通过大量的科学研究发现，具有本专利技术式(I)所示结构的吡唑并嘧啶化合物对TRK激酶表现出优异的抑制活性，且其抑制活性明显优于现有技术的典型化合物A和典型化合物B。更为重要的是，本专利技术的该类含有苯基的吡唑并嘧啶化合物在动物水平上的抗肿瘤活性同样明显优于典型化合物A和典型化合物B，从而表现出较现有技术更为优异的肿瘤治疗效果。为了实现上述目的，本专利技术的第一方面提供一种具有式(I)所示结构的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药，其中，在式(I)中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、由1-6个卤素取代的C1-12的烷基；R6为H、C1-12的烷基或卤素，R7为选自以下式(1)、式(2)或式(3)的基团，在上述式(1)、式(2)和式(3)中，R11、R21和R31各自独立地为H、C1-12的烷基、羰基、苄基、由1-6个选自卤素的卤原子取代的C1-12的烷基、C1-12的烷基羟基、取代或未取代的C3-12的环烷基、取代或未取代的含有1-4个选自O、N和S的杂原子的C3-12的杂环烷基中的至少一种，其中，R11、R21和R31中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、硝基和巯基中的至少一种；R12、R13、R22、R23、R32和R33各自独立地为H、氰基、C1-12的烷基、由1-6个选自卤素的原子取代的C1-12的烷基中的至少一种。本专利技术的第二方面提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，以及作为活性成分的本专利技术第一方面所述的具有式(I)所示结构的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药。本专利技术的第三方面提供本专利技术第一方面所述的具有式(I)所示结构的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药在制备用于预防和/或治疗TRK酪氨酸激酶受体介异的疾病的药物中的应用。本专利技术的第四方面提供本专利技术第二方面所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗TRK酪氨酸激酶受体介异的疾病的药物中的应用。本专利技术的第五方面提供本专利技术第一方面中所述的具有式(I)所示结构的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药，或者本专利技术第二方面中所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。本专利技术提供的具有式(I)所示结构的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药对TRK激酶表现出优异的抑制活性，同时，在动物水平上表现出良好的抗肿瘤活性。具体实施方式在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。如前所述，本专利技术的第一方面提供一种具有式(I)所示结构的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药，其中，在式(I)中，R1、R2、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)所示结构的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药，/n

【技术特征摘要】
20180719 CN 20181079789881.一种具有式(I)所示结构的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药，



其中，在式(I)中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、由1-6个卤素取代的C1-12的烷基；
R6为H、C1-12的烷基或卤素，
R7为选自以下式(1)、式(2)或式(3)的基团，



在上述式(1)、式(2)和式(3)中，R11、R21和R31各自独立地为H、C1-12的烷基、乙酰基、苄基、由1-6个选自卤素的卤原子取代的C1-12的烷基、C1-12的烷基羟基、取代或未取代的C3-12的环烷基、取代或未取代的含有1-4个选自O、N和S的杂原子的C3-12的杂环烷基中的至少一种，其中，R11、R21和R31中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、硝基和巯基中的至少一种；
R12、R13、R22、R23、R32和R33各自独立地为H、氰基、C1-12的烷基、由1-6个选自卤素的原子取代的C1-12的烷基中的至少一种；
优选地，
在式(I)中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、氟、氯、溴、由1-6个选自氟、氯和溴的卤素取代的C1-8的烷基；
R6为H、C1-8的烷基或卤素；优选地，
在式(I)中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、氟、氯、由1-6个选自氟和氯的卤素取代的C1-6的烷基；
R6为H、C1-6的烷基或卤素。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中，在式(I)中，R7为选自所述式(1)、式(2)或式(3)的基团，且在式(1)、式(2)和式(3)中，
R11、R21和R31各自独立地为H、C1-8的烷基、乙酰基、苄基、由1-6个选自氟、氯和溴的卤原子取代的C1-8的烷基、C1-8的烷基羟基、取代或未取代的C3-10的环烷基、取代或未取代的含有1-4个选自O、N和S的杂原子的C3-10的杂环烷基中的至少一种，其中，R11、R21和R31中的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、羟基和硝基中的至少一种；
R12、R13、R22、R23、R32和R33各自独立地为H、C1-6的烷基、由1-6个选自氟、氯和溴的卤原子取代的C1-8的烷基中的至少一种；优选地，
在式(I)中，R7为选自所述式(1)、式(2)或式(3)的基团，且在式(1)、式(2)和式(3)中，
R11、R21和R31各自独立地为H、C1-6的烷基、乙酰基、苄基、由1-6个选自氟和氯的卤原子取代的C1-6的烷基、C1-6的烷基羟基、取代或未取代的C3-10的环烷基、取代或未取代的含有1-4个选自O、N和S的杂原子的C3-10的杂环烷基中的至少一种，其中，R11、R21和R31中的取代基各自独立地选自氟、氯和羟基中的至少一种；
R12、R13、R22、R23、R32和R33各自独立地为H、C1-6的烷基、由1-6个选自氟、氯和溴的卤原子取代的C1-6的烷基中的至少一种。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中，在式(I)中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、氟、由1-3个氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：金秋，
申请(专利权)人：金秋，
类型：发明
国别省市：江苏;32