抗癌化合物制造技术

用于治疗癌症的通式(I)的抗癌化合物

Anticancer compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗癌化合物
本专利技术涉及从细菌直接或间接产生抗癌化合物，以及涉及新的抗癌化合物、包含其的药物组合物及其作为抗癌剂的用途。
技术介绍
1949年，Ueta报道了从甲虫青翅蚁形隐翅虫(Paederusfuscipes)中分离出毒性组成部分(KyushuIgakuZasshi，1949，249)。四年之后，Pavan和Bo也描述了来自相同甲虫物种的具有相同物理特性的物质(Physiol.Comp.Oecol.1953，3，307)。这种被称作青腰虫素(pederin)的有毒化合物的结构在1965年由Cadani及其同事首次提出(TetrahedronLett.1965，2537)，但在1968年由Furusaki及其同事根据衍生物的晶体结构进行了修正。(TetrahedronLett.1968，6301)。青腰虫素的结构是：另外，Cardani的研究小组报道了来自青翅蚁形隐翅虫的两种被称作拟青腰虫素(pseudopederin)和青腰虫酮(pederone)的另外的化合物的分离。两年之后描述了青腰虫酮(TetrahedronLett.1967，41，4023)。青腰虫素是有效的细胞毒剂和糜烂剂(vesicantagent)。Brega及其同事(J.CellBiol.1968，485-496)已针对多种细胞系例如EUE、E6D、HeLa、KB、Hep、AS、MEF、CE、BHK、Z1和M1测试了青腰虫素，并报道了在所有分析的细胞系中，3nM量级的浓度足以在4天内导致细胞死亡。另外，青腰虫素会导致蛋白质和DNA合成的立刻损伤。Soldati及其同事(Experientia1966，3，176-178)也描述了拟青腰虫素的细胞毒性。拟青腰虫素的毒性低于青腰虫素，其在10倍高的剂量时具有活性。欧洲专利EP0289203公开了山海绵酰胺A(MycalamideA)(在新西兰收集的从山海绵属(Mycalesp.)海绵中分离的化合物)的分离以及抗肿瘤和抗病毒活性。其专利技术人Munro的研究小组进一步报道了来自相同来源的具有抗肿瘤和抗病毒活性的密切相关化合物山海绵酰胺B的分离(J.Org.Chem.1990，55，223)。他们还从Stylinos海绵中分离出两种另外的山海绵酰胺(山海绵酰胺C和D)(J..Nat.Prod.2000，63，704)。山海绵酰胺A、B、C和D针对P-388鼠白血病细胞系的IC50值分别为3.0、0.7、95.0和35ng/mL。山海绵酰胺类也被证明是具有与临床药剂环孢菌素A相当的体外效力的强效免疫抑制剂。US4801606描述了在日本海岸附近收集的来自Theonella属样品的奥那米德A(onnamideA)的分离。奥那米德A是抗肿瘤化合物，其针对鼠P388细胞系的IC50值为1ng/mL。其还具有抗病毒活性。奥那米德家族包含数个成员。其中三个(奥那米德D至F)缺少奥那米德A的二氧戊环。奥那米德D和E由Matsunaga及其同事(Tetrahedron，1992，48，8369)从Theonella海绵中分离并且奥那米德F由Capon研究小组从海绵Trachycladuslaevispirulifer中收集(J.Nat.Prod.2001，64，640)。在浓度为0.4μg/mL下，奥那米德E针对P388细胞系没有显示出细胞毒活性，而奥那米德F被描述为有效的杀线虫剂。青腰虫素的细菌生物合成的实验证据由Kellner首次提供，他报道了通过喂食青腰虫素阳性雌性卵可将产生青腰虫素的性状转移到非生产的隐翅虫属(Paederusspp.)品系(Chemoecology，2001，11，127)。相比之下，用抗生素处理的卵没有引起该效果。该结果表明存在能够定殖非生产者的产生青腰虫素的细菌(J.Insect.Physiol.，2001，47，475)。Piel及其同事分离了青腰虫素(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2002，99，14002和WO2003044186)和奥那米德(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2004，101，16222)的聚酮化合物合酶(polyketidesynthase，PKS)的基因簇。该工作强烈暗示细菌共生体(symbiont)是这些化合物的真正来源，其为从不同生物中分离结构相似的化合物提供了解释。用于有关共生体提议的综述参见Piel，J.，Curr.Med.Chem.2006，13，39。另一种密切相关的化合物diaphorin由Nakabachi及其同事(CurrentBiology2013，23(15)，1478-1484)从昆虫柑桔木虱(Diaphorinacitri)中分离。该化合物也具有细胞毒性，其针对B104和HeLa细胞的IC50值分别为约1μM至约2μM。通过对候选种(Candidatus)Profftellaarmatura(与柑桔木虱相关的防御性细菌共生体)的聚酮化合物合酶(PKS)系统的分析，在同一出版物中预测了其在柑桔木虱提取物中的存在。另一方面，专利申请WO2013016120描述了青腰虫素以及下式的其类似物的全合成：其中R1或R2中的至少一个包括接头，所述接头包括可与靶向部分结合的反应性官能团。该全合成基于多组分酰胺缩醛结构。来自天然来源的这些化合物的稀缺性阻碍了对青腰虫素、山海绵酰胺和奥那米德的药理学特性的详细研究。例如，需要约100kg的青翅蚁形隐翅虫以分离出用来阐明青腰虫素结构的足够的材料。尽管已描述了青腰虫素和奥那米德的PKS系统，但尚无可能通过生物技术方法获得这些化合物。因此，目前获得这些感兴趣化合物的唯一实用方法是全合成。已报道了许多青腰虫素和山海绵酰胺的总合成。最近其由Witezak及其同事(MiniRev.Med.Chem.2012，12(14)，1520-1532)以及由Floreancig和Mosey(Nat.Prod.Rep.2012，29，980)进行了综述。这些合成导致了足够短以递送足够的材料用于生物学测试的路线，并提供了已用于开发针对这些化合物的结构-活性关系的类似物。然而，仍然需要为这些化合物及其新的抗肿瘤类似物提供更简洁的途径。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术涉及通式I的化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体其中：R1、R2和R3各自独立地选自氢、经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基、经取代或未经取代的C2-C12炔基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb和-(C＝O)NRcRd；R4选自氢、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb和-C(＝O)NRcRd；Ra选自氢、经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基、经取代或未经取代的C2-C12炔基、芳基和杂环基；Rb选自经取代或未经取代的C1-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I的化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170317 EP 17382140.61.通式I的化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体



其中：
R1、R2和R3各自独立地选自氢、经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基、经取代或未经取代的C2-C12炔基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb和-(C＝O)NRcRd；
R4选自氢、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb和-C(＝O)NRcRd；
Ra选自氢、经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基、经取代或未经取代的C2-C12炔基、芳基和杂环基；
Rb选自经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基、经取代或未经取代的C2-C12炔基、芳基和杂环基；
Rc和Rd独立地选自氢、经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基、经取代或未经取代的C2-C12炔基、芳基和杂环基；
前提是R1和R2不同时为甲基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其还具有通式III或其可药用盐、互变异构体或立体异构体



其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中对式I所限定的。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自氢和经取代或未经取代的C1-C6烷基。


4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1选自氢和甲基。


5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2选自氢和-C(＝O)Ra，其中Ra选自经取代或未经取代的C1-C6烷基。


6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2选自氢和乙酰基。


7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3和R4独立地选自氢和-C(＝O)Ra，其中Ra在每次出现时独立地选自经取代或未经取代的C1-C6烷基。


8.根据权利要求7所述的化合物，其中R3和R4独立地选自氢和乙酰基。


9.下式的根据权利要求1所述的化合物：



或其可药用盐、互变异构体或立体异构体。


10.下式的根据权利要求9所述的化合物：



或其可药用盐、互变异构体或立体异构体。


11.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所限定的化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，和可药用载体或稀释剂。


12.如权利要求1至10中任一项所限定的化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，或如权利要求11中所限定的组合物，其用作药物。


13.根据权利要求12所述的化合物或组合物，其用作用于治疗癌症的药物。


14.如权利要求1至10中任一项所限定的化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体在制备用于治疗癌症的药物中的用途。


15.治疗受癌症影响的患者、特别是人的方法，其包括向有此需要的受影响个体施用治疗有效量的如权利要求1至10中任一项所限定的化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体。


16.用于获得式II化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体的方法



其中
-R1、R2和R3各自独立地选自氢、经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基、经取代或未经取代的C2-C12炔基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb和-(C＝O)NRcRd；
-R4选自氢、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb和-C(＝O)NRcRd；
-Ra选自氢、经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基、经取代或未经取代的C2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：利布拉达·玛丽亚·卡涅多赫南德斯，费尔南多·德拉卡列韦尔杜，玛丽亚·皮拉尔·罗德里格斯拉莫斯，玛丽亚·德尔·卡门·施勒伊斯纳桑切斯，帕兹·苏尼加吉龙，
申请(专利权)人：法马马有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES