十六元大环内酯类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了十六元大环内酯类化合物及其制备方法与应用。本发明专利技术公开的十六元大环内酯类化合物，其结构通式如式I所示：

Sixteen membered macrolides and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
十六元大环内酯类化合物及其制备方法与应用
本专利技术属于药物领域，涉及十六元大环内酯类化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
多拉菌素为20世纪90年代研制开发的新一代大环内酯类抗寄生虫药，是以前体合成缺陷的阿维链霉菌突变株为发酵生产菌，加入前体物质环己羧酸合成的一种十六元大环内酯类抗生素。多拉菌素抗寄生虫范围广泛，在动物体内具有吸收迅速、生物利用度高、药物残效期长等优势，已在兽医临床应用于牛、马、绵羊、山羊、猪、犬等哺乳动物，是目前阿维菌素类最优秀的兽用抗寄生虫药物之一。多拉菌素的生物合成途径大致可分为三个阶段：(1)起始单元的生物合成。阿维菌素的合成以异亮氨酸或缬氨酸为起始单元，由支链α酮酸脱氢酶基因簇(branched-chainαketoaciddehydrogenasegenecluster,bkdFGH)编码支链氨基酸脱氢酶复合体(BCDH)参与催化。通过在BCDH突变株中补加环己基羧酸作为起始单元底物，可生成多拉菌素；(2)糖苷配基的形成。在起始单元的基础上，7个乙酰和5个丙酰缩合而成聚酮长链，再经过一系列的修饰，形成阿维菌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.十六元大环内酯类化合物，其结构通式如式I所示：/n

【技术特征摘要】
1.十六元大环内酯类化合物，其结构通式如式I所示：



其中，X-Y为CH2-CH(OH)或CH＝CH。


2.生产权利要求1所述的十六元大环内酯类化合物的链霉菌。


3.权利要求2所述链霉菌的构建方法，包括以下步骤：以基因工程菌DM-209为出发菌株，将编码糖基转移酶的aveBI基因失活，即得；
所述DM-209是以ATCCNO:31267产阿维菌素的除虫链霉菌MA-4680(StreptomycesavermitilisMA-4680)为出发菌株，通过bkdF和aveD基因失活获得的基因工程菌。


4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：将所述aveBI基因失活的方法为同源重组双交换法。


5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述aveBI基因同源重组双交换法包括以下步骤：将重组质粒pUAB-2转化大肠杆菌，得到转化子，再将所述转化子接合转移到所述基因工程菌DM-209，挑取同源重组双交换子；
所述重组质粒pUAB-2的构建包括以下步骤：用除虫链霉菌aveBI基因的同源重组左臂片段替换pSPD1的HindIII和XbaI酶切位点间片段，并且用aveBI基因的同源重组右臂片段替换其XbaI和ClaI酶切位点间片段；
所述pSPD1的序列如SEQIDNo.3所示。


6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述大肠杆菌为大肠杆菌ET12567(Es...

【专利技术属性】
技术研发人员：李娜，党福军，王继栋，常宗明，黄隽，周军，张绍勇，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33