可以有益地调节针对呼吸道病毒感染的免疫应答的长双歧杆菌制造技术

长双歧杆菌菌株和分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分用于预防或治疗对象的呼吸道病毒感染。它们还用于预防对象的与呼吸道病毒感染相关的继发细菌感染，尤其是对呼吸道感染易感的对象。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可以有益地调节针对呼吸道病毒感染的免疫应答的长双歧杆菌专利
本专利技术涉及双歧杆菌，其是存在于人类结肠微生物区系(microflora)中的几种主要可培养的细菌之一。专利技术背景双歧杆菌(Bifidobacteria)被认为是益生菌，因为当摄入足够数量时，它们是发挥超出基础营养的健康作用的生物体。高水平的摄入的双歧杆菌必须达到其作用部位才能发挥益生菌作用。已经提出了每克肠内容物的最低水平约为106-107个活双歧杆菌(Bouhnik,Y.,Lait1993)。文献中有报道显示，在成人和婴儿中完成的体内研究表明，一些双歧杆菌菌株能够在通过胃肠道后存活。观察到不同双歧杆菌菌株之间耐受酸和胆盐的能力的显著差异，表明存活是选择潜在益生菌菌株的重要标准。摄入双歧杆菌可改善胃肠通过，并可预防或协助治疗可能由微生物区系缺陷或受损造成的疾病，如胃肠道(GIT)感染、便秘、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)-克罗恩病和溃疡性结肠炎、食物过敏、抗生素诱导的腹泻、心血管疾病和某些癌症(如结肠直肠癌)。病毒感染是发病率和死亡率的主要原因。流感病毒、鼻病毒(普通感冒)和呼吸道合胞病毒(RSV)是高度传染性的病毒，通常在健康个体中通过适当的宿主免疫应答成功清除。然而，这些感染的许多问题不在于最初的病毒，而是通常伴随它的继发感染，如导致肺炎、窦组织感染等的细菌感染。易感个体如患有COPD或哮喘或肥胖的那些，对病毒感染的应答非常差，并且随后的继发感染是严重的并且可能对这些个体造成生命威胁。这些病毒诱导的这些病症的恶化与巨额的医疗费用和显著的痛苦相关。因为存在大量的未满足的临床需求，为这些恶化开发新的和有效的疗法将是有益的。对受流感病毒(特别是大流行性禽流感病毒)影响的患者施用皮质类固醇虽然相对常见，但仍存在争议。常规使用类固醇不是流感病毒感染的理想选择，因为它不减少病毒负荷，也不抑制之后继发细菌感染的清除(Yangetal,2015)。在感染的早期阶段，流感病毒、鼻病毒和RSV的复制发生在肺上皮细胞中，导致病毒传感器的活化和抗病毒I型和III型干扰素(IFN)以及趋化因子和细胞因子的释放。这些促炎介质有助于清除原发感染，但是I型干扰素也可导致后续损伤(免疫病理学)。已经表明，I型IFN应答如IFN-α和IFN-β分子的增加与流感感染模型中发病率和死亡率的增加直接相关(Davidsonetal,2014)。抗病毒I型干扰素和相关的IP-10趋化因子的过量产生，抑制了清除继发感染的适当的免疫应答(Nakamuraetal,2011；Shahangianetal,2009；Lietal,2012)，所述继发感染由例如细菌物质(如肺炎链球菌(Streptococcuspneumonia)、卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)和流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)，甚至金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus))引起(Hewittetal,2016)。这些继发感染导致肺内过多的细胞死亡。在易感个体中，这会导致肺组织损伤和肺功能降低，在某些情况下，例如在COPD患者中，会导致严重的并发症和死亡率。重要的是，促炎活化仅发生在引起嗜中性粒细胞募集的I型IFN应答中，而不发生在III型IFN应答中(Galanietal,2017)。然而，III型IFN如IFN-lambda(IFN-λ)可以限制病毒复制而不诱导促炎应答或免疫病理学(Davidsonetal,2016；Galanietal,2017)。因此，可以限制针对病毒感染的I型IFN应答和伴随的促炎和组织损伤应答，同时保持适当的III型应答和抗病毒防御的治疗剂，将是呼吸道病毒感染管理的显著进步。免疫病理学的减少对宿主存活和解决疾病至关重要。其他固有的传感器或免疫介质也可在早期抗病毒防御中发挥重要作用。表面活性蛋白D(SP-D)可阻止流感病毒进入上皮细胞，这是感染早期阶段的一部分(Thieletal,1989；Sastryetal,1993)。同样，可与病毒结合并阻止其感染支气管上皮细胞的可诱导这种固有传感器治疗剂，将是治疗病毒如流感病毒、鼻病毒和RSV的显著进步。此外，抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)(一种重要的炎性细胞因子)对肺免疫病理学的程度和抑制的炎性细胞浸润和细胞因子应答有显著影响。已表明，TNF-α与感染有高毒力流感病毒的猕猴和人类中的发病率和死亡率相关。当TNF-α受到抑制时，观察到流感病毒复制减少和流感病毒感染的小鼠的存活增加(Shietal,2013)。用依那西普抑制这种炎性细胞因子在小鼠中提供了针对致死的H1N1流感感染的保护(Shietal,2013)。可诱导III型IFN-λ和/或SP-D的治疗剂可在早期清除原发病毒感染中发挥作用，同时降低继发细菌感染的可能性，并将成为ARDS、哮喘、肥胖和COPD管理中的显著进步。
技术实现思路
本专利技术提供了从长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)菌株分离的细胞壁组分(fraction)。本专利技术还提供了从长双歧杆菌菌株分离的细胞壁组分，用于预防或治疗对象的呼吸道病毒感染。本专利技术进一步提供了从长双歧杆菌菌株分离的细胞壁组分，用于预防与对象的呼吸道病毒感染相关的继发细菌感染。该细胞壁组分可减弱IP-10对病毒的应答。这很重要，因为IP-10是由几种细胞类型应答IFN-γ分泌的。这些细胞类型包括单核细胞和内皮细胞。IP-10被认为有几个角色，包括对单核细胞/巨噬细胞、T细胞、NK细胞和树突状细胞的趋化作用以及对T细胞粘附内皮细胞的促进作用，并且是病毒诱导的宿主系统活化的标志物。细胞壁组分可以增强III型干扰素对病毒的应答，如干扰素λ对病毒的应答。细胞壁组分可以抑制I型干扰素对病毒的应答，如干扰素α对病毒的应答，和/或干扰素β对病毒的应答。细胞壁组分可以增强表面活性蛋白D对病毒的应答。在某些情况下，该病毒是呼吸道病毒。病毒可选自流感病毒、鼻病毒和呼吸道合胞病毒。在某些情况下，细胞壁组分的分子量大于100kDa。在某些情况下，细胞壁组分的尺寸小于0.45μm。可以通过打开长双歧杆菌并将细胞壁组分与细胞质组分分开来分离该组分。打开长双歧杆菌可以包括以下的至少一种：用螯合剂处理；用酶处理；和施加剪切力。在一种情况下，螯合剂是钙螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)。在某些情况下，酶是糖苷水解酶，如溶菌酶。可选地或另外地，该酶是溶胞壁(muralytic)酶，如变溶菌素(mutanolysin)。在某些情况下，通过超声处理施加剪切力。可选地或另外地，通过压力(如通过弗氏压碎器)施加剪切力。在一些情况下的分开包括离心。分开后，可以过滤细胞壁组分以提供尺寸小于0.45μm的组分。本专利技术还提供了一种制剂，其包含所定义的细胞壁组分。该制剂可进一步包含益生元材料和/或可摄入的载体，如药学上可接受的载体，如胶囊、片剂或粉末，或者该可摄入的载体是食品，如酸化乳、酸奶、冷冻酸奶、乳粉、浓缩乳、冰淇淋、奶酪酱、调味品或饮料。制剂可进一步包含蛋白质和/或肽(特别是富含谷氨酰胺/谷氨酸的蛋白质和/或肽)、脂质、碳水化合物、维生素、矿物质和/或微量元素。制剂可进一步包含佐剂、药物实体和/或生物化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种细胞壁组分，其分离自长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)菌株。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.28 EP 17158557.3;2017.02.28 EP 17158567.2;1.一种细胞壁组分，其分离自长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)菌株。2.如权利要求1所述的细胞壁组分，其中所述细胞壁组分减弱IP-10对病毒的应答。3.如权利要求1或2所述的细胞壁组分，其中所述组分增强III型干扰素对病毒的应答。4.如权利要求1-3中任一项所述的细胞壁组分，其中所述组分增强干扰素λ对病毒的应答。5.如权利要求1-4中任一项所述的细胞壁组分，其中所述组分抑制I型干扰素对病毒的应答。6.如权利要求5所述的细胞壁组分，其中所述组分抑制干扰素α对病毒的应答。7.如权利要求5或6所述的细胞壁组分，其中所述组分抑制干扰素β对病毒的应答。8.如权利要求1-7中任一项所述的细胞壁组分，其中所述组分增强表面活性蛋白D对病毒的应答。9.如权利要求5-8中任一项所述的细胞壁组分，其中所述病毒是呼吸道病毒。10.如权利要求1-9中任一项所述的细胞壁组分，其中所述病毒选自流感病毒、鼻病毒和呼吸道合胞病毒。11.如权利要求1-10中任一项所述的细胞壁组分，其中所述细胞壁组分的分子量大于100kDa。12.如权利要求1-11中任一项所述的细胞壁组分，其中所述细胞壁组分的尺寸小于0.45μm。13.如权利要求1-12中任一项所述的细胞壁组分，其中通过打开长双歧杆菌并将细胞壁组分与细胞质组分分开来分离所述组分。14.如权利要求13所述的细胞壁组分，其中所述打开长双歧杆菌包括以下的至少一种：用螯合剂处理；用酶处理；和施加剪切力。15.如权利要求14所述的细胞壁组分，其中所述螯合剂是钙螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)。16.如权利要求14或15所述的细胞壁组分，其中所述酶是糖苷水解酶，如溶菌酶。17.如权利要求14-16中任一项所述的细胞壁组分，其中所述酶是溶胞壁酶，如变溶菌素。18.如权利要求14-17中任一项所述的细胞壁组分，其中所述剪切力通过超声处理施加。19.如权利要求14-18中任一项所述的细胞壁组分，其中所述剪切力通过压力施加，如通过弗氏压碎器施加。20.如权利要求13-19中任一项所述的细胞壁组分，其中所述分开包括离心。21.如权利要求13-20中任一项所述的细胞壁组分，其中在分开后，过滤细胞壁组分以提供尺寸小于0.45μm的组分。22.如权利要求1-21中任一项所述的细胞壁组分，其中所述长双歧杆菌是菌株NCIMB41003。23.如权利要求1-21中任一项所述的细胞壁组分，其中所述长双歧杆菌是菌株NCIMB41715。24.如权利要求1-21中任一项所述的细胞壁组分，其中所述长双歧杆菌是菌株NCIMB42020。25.如权利要求1-21中任一项所述的细胞壁组分，其中所述长双歧杆菌是菌株NCIMB41713。26.一种制剂，其包含权利要求1-7925中任一项所述的细胞壁组分。27.如权利要求26所述的制剂，其还包含益生元材料。28.如权利要求26或27所述的制剂，其还包含可摄入的载体。29.如权利要求28所述的制剂，其中所述可摄入的载体是药学上可接受的载体，如胶囊、片剂或粉末。30.如权利要求28所述的制剂，其中所述可摄入的载体是食品，如酸化乳、酸奶、冷冻酸奶、乳粉、浓缩乳、冰淇淋、奶酪酱、调味品或饮料。31.如权利要求26-30中任一项所述的制剂，其还包含蛋白质和/或肽，特别是富含谷氨酰胺/谷氨酸的蛋白质和/或肽、脂质、碳水化合物、维生素、矿物质和/或微量元素。32.如权利要求26-31所述的制剂，其还包含佐剂。33.如权利要求26-32所述的制剂，其还包含药物实体。34.如权利要求26-33所述的制剂，其还包含生物化合物。35.如权利要求26-34中任一项所述的制剂，其中所述制剂适合于施用至肺部或鼻部。36.如权利要求35所述的制剂，其包含鼻喷雾剂。37.如权利要求26-36中任一项所述的制剂，其中所述制剂的粘度为1cps至2000cps。38.分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其用于预防或治疗对象的呼吸道病毒感染。39.分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其用于预防对象的与呼吸道病毒感染相关的继发细菌感染。40.如权利要求38或39所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述细胞壁组分减弱IP-10对病毒的应答。41.如权利要求38-40中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述细胞壁组分增强III型干扰素对病毒的应答。42.如权利要求38-41中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述细胞壁组分增强干扰素λ对病毒的应答。43.如权利要求38-42中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述细胞壁组分抑制I型干扰素对病毒的应答。44.如权利要求38-43中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述细胞壁组分抑制干扰素α对病毒的应答。45.如权利要求38-44中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述细胞壁组分抑制干扰素β对病毒的应答。46.如权利要求38-45中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述细胞壁组分增强表面活性蛋白D对病毒的应答。47.如权利要求38-46中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述呼吸道病毒选自流感病毒、鼻病毒和呼吸道合胞病毒。48.如权利要求38-47中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述对象已被诊断患有炎性肺病。49.如权利要求38-48中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述对象对呼吸道感染具有增加的易感性。50.如权利要求38-49中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述对象是肥胖的。51.如权利要求38-50中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述对象是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者。52.如权利要求38-51中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述对象是哮喘患者。53.如权利要求38-52中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述对象是慢性阻塞性肺病(COPD)患者。54.如权利要求38-53中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述对象是小于5岁的儿童。55.如权利要求38-54中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述对象是大于60岁的老年人。56.如权利要求38-55中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述细胞壁组分的分子量大于100kDa。57.如权利要求38-56中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述细胞壁组分的尺寸小于0.45μm。58.如权利要求38-57中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述长双歧杆菌是菌株NCIMB41003。59.如权利要求38-57中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌菌株的细胞壁组分，其中所述长双歧杆菌是菌株NCIMB41715。60.如权利要求38-57中任一项所述的用于所述用途的分离自长双歧杆菌...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·基利，L·欧马奥尼，D·格勒格尔，R·A·格兰特，D·麦卡洛维奇，E·M·赫塞尔，R·A·威廉森，
申请(专利权)人：营养健康有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE