皮肤病毒感染的局部治疗制造技术

本发明专利技术涉及一种含有阿非迪霉素或其衍生物的药物制剂，它用于局部治疗皮肤的病毒感染。该制剂含有阿非迪霉素或其衍生物及医药上可接受的局部用赋形剂。本发明专利技术也涉及一种治疗皮肤病毒感染的方法，它包括在皮肤感染病毒的部位施用制剂。在一项具体实施方案中，用制剂以治疗乳头状瘤病毒感染。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是有关一种含有阿非迪霉素(aphidicolin)或其衍生物的药物制剂，它用于局部治疗皮肤病毒感染，如由乳头瘤病毒及疱疹病毒引起的感染。许多以皮肤损伤为特征的皮肤感染症可局部治疗。导致皮肤损伤的病毒包括例如乳头状瘤病毒及疱疹病毒。这二种病毒都是DNA病毒，在感染期间复制时需要DNA聚合酶。本文将以乳头状瘤病毒为例，详细讨论这一类皮肤感染，依赖DNA聚合酶的病毒。乳头状瘤病毒是无被膜、廿面体DNA病毒，它会感染鳞状表皮细胞。该病毒粒子包含一个8000碱基的环状双股DNA分子，它含在球状蛋白质外层内。乳头状瘤病毒的基因组的组织结构则高度地保留。乳头状瘤病毒具有严格的品种专一性，且在其宿主中产生鳞状表皮肿瘤及纤维表皮肿瘤。目前已鉴定出70种以上的人类乳头状瘤病毒(下文中称为“HPVs”)。HPV-1会引起掌疣，而HPV-6及HPV-11则导致喉部乳头状瘤及湿疣(生殖疣)，这是性传染的最常见的第四疾病。HPV-16、HPV-18、HPV-31及HPV-33会导致生殖疣，且与生殖器上皮内的瘤形成的发展有关。这些瘤形成可能逐渐发展成各种癌瘤，包括子宫颈癌，每年约有500,000人死亡。抗病毒疗法的标准方法是通过抑制病毒聚合酶而抑制病毒复制。这方法曾用于发展许多适用于治疗疱疹病毒感染的药物。例如阿糖腺苷(vidarabine)在细胞内磷酸化以形成三磷酸盐衍生物，它在抑制疱疹病毒DNA聚合酶上比抑制人类DNA聚合酶更有效。同样地，无环鸟苷(acyclovir)通过疱疹专一性胸苷激酶而磷酸化，以形成无环鸟嘌呤核苷(acycloguanosine)单磷酸盐，再经宿主激酶磷酸化而形成无环鸟嘌呤核苷三磷酸盐。该衍生物是比对人类DNA聚合酶更有效的病毒聚合酶的抑制剂。在这些各例中，用于病毒复制所选用的药物足以确保不会因抑制宿主DNA聚合酶，而产生过量毒性。对乳头状瘤病毒复制作用是不能进行选择性抑制，因为尚未发现有在感染乳头状瘤病毒时表达的病毒蛋白质具有DNA聚合酶活性。此外，近年来在无细胞的复制系统中进行的HPV复制研究提出，HPVs使用一种或多种宿主聚合酶进行复制。郭(Kuo)等人在269 J.Biol.Chem.24058-65(1994)中指出，当使用HPV-11复制来源时，有效复制作用将依赖于病毒蛋白质E1和E2，人类DNA聚合酶-α及-δ，复制蛋白质A及局部异构酶I及II(topoisomerases)。目前有多种处理用于治疗HPV感染。可采用抗有丝分裂药物康狄洛斯(Condylox)以局部治疗外生殖疣。然而，根据医生参考手册，临床试验中约65％患者会有局部不良反应，如疼痛、发痒、灼烧感、发炎、流血或溃烂。此外，康狄洛斯不能用于治疗肛周的或粘膜的疣。在患处内注射干扰素-α及激光手术亦可用来处理乳头状瘤病毒感染。然而这二种处理均疼痛的、昂贵且再发率高。这些方法的另一个缺点是必须由医师来执行。若有可施用于患者体内的或体外损害处的药物时，则将比现有的治疗法更为有利。阿非迪霉素(十四氢-3，9-二羟基-4，11b-二甲基-8，11a-亚甲基-11aH-环庚萘-4，9-二甲醇)是一种由蚜假头状孢子头(Cephalosporum aphidicola)所产生的抗生素，它是细胞DNA合成作用的强抑制剂。该效果归因于对哺乳动物DNA聚合酶的抑制作用。具体地说，阿非迪霉素可抑制真核DNA聚合酶-α、δ及∈的活性。阿非迪霉素也可以在组织培养物及兔子眼睛中抑制单纯疱疹病毒(下文中称为“HSV”)的复制。该效果甚至出现在已对其他抗病毒剂有抗性的变异体中，如对膦酰基甲酸呈抗性的HSV变异体。此外，已证实阿非迪霉素可抑制HSV及疫苗病毒所产生的病毒聚合酶。尽管阿非迪霉素具有强抗病毒活性，但未见其在医疗上的用途。特别是，有几个问题阻碍了阿非迪霉素在抗病毒治疗中的用途。首先，阿非迪霉素口服投药时没有生物可利用性。第二，阿非迪霉素难溶于水，因此全身性治疗时需要注射大量液体。该问题通过发展水溶性阿非迪霉素(阿非迪霉素甘氨酸盐)而得到解决。过去阿非迪霉素在医疗用途上所遭遇到另一个更严重问题是在全身性投药时，因抑制宿主DNA聚合酶而产生的毒性。Sessa等人在卵巢癌患者的阿非迪霉素甘氨酸盐第I期临床试验中发现受剂量限制的局部毒性及神经中毒性症状。。作者在结论中指出，阿非迪霉素甘氨酸盐的临床发展应针对该药物与临床上核准使用的抗肿瘤药顺氯氨铂(cisplatin)组合使用而进行研究(文献同上述)。在稍后发表的文献中，Damia等人探讨了此组合物在患有鼠网状细胞肉瘤的小鼠中的效果(Damia等人，30 Cancer Chemother.Pharmacol.459-464)。其中观察顺氯氨铂活性的中等效力，但它并不支持阿非迪霉素甘氨酸盐与顺氯氨铂组合的临床用途(文献同上述)也没有说明阿非迪霉素可局部施用于治疗病毒感染。本专利技术提供一种含有阿非迪霉素或其衍生物的局部药物制剂，用于治疗病毒感染。本专利技术基于发现阿非迪霉素与其原药虽然在全身性施用时具有过高毒性，但该药物可有效地用作局部抗病毒治疗剂。本专利技术制剂是在医药上可接受的局部用赋形剂中含有阿非迪霉素或其衍生物。文中所使用“阿非迪霉素”一词的定义包括具有DNA聚合酶抑制活性的阿非迪霉素衍生物。阿非迪霉素的浓度必须足够高，以保证有足够的阿非迪霉素进入细胞内，以抑制病毒复制所需的DNA聚合酶活性。在一个具体实施方案中，阿非迪霉素的浓度足以抑制宿主聚合酶。用于治疗皮肤乳头状瘤病毒感染的较佳制剂中，阿非迪霉素浓度足以抑制真核DNA聚合酶-α、δ及∈。另一个具体实施方案中，阿非迪霉素的浓度足以抑制病毒聚合酶。该具体方案适用于治疗如HSV-1与HSV-2的病毒。本专利技术的赋形剂可以是任何医药上可接受的局部用赋形剂。合适的赋形剂包括液体、凝胶、气溶胶、粉末、糊剂、乳霜剂、软膏及脂肪醇/丙二醇(FAPG)等基质。较佳赋形剂是含DMSO、聚亚烷基二醇及醇类的液体制剂。本专利技术也提供一种局部治疗病毒感染的方法，包括对感染病毒的皮肤部位局部施用含有阿非迪霉素的药物制剂。该局部用制剂是宜于一天施用2次。有些情况下，治疗一次就可达到痊愈效果。然而，治疗一般持续至少约7天。此外，在损害症状消失后再继续治疗一段时间，以防止再复发。当本专利技术与例如目前治疗生殖疣的方法比较时，本专利技术的优点就显而易见。本专利技术局部用制剂不同于目前所采用的生殖疣局部疗法，不会产生任何显著的不良反应。在局部用阿非迪霉素制剂的临床试验中，大多数患者都指出与感染有关的疼痛及发痒现象已减少。此外，本专利技术治疗法与患处内干扰素注射法及激光手术相反，患者在家就可进行治疗。本专利技术基于发现阿非迪霉素及其衍生物适用于局部治疗病毒感染。阿非迪霉素是病毒与真核DNA聚合酶(包括人类DNA聚合酶-α、δ与∈)的强抑制剂。由于此效果会影响为类聚合酶，因此将阿非迪霉素用作全身性治疗剂就会失败。现已发现，可利用局部药物制剂，使有效浓度的阿非迪霉素或其衍生物引入感染病毒的细胞内而不会引起过量的全身毒性。如上所述，“阿非迪霉素”一词包括阿非迪霉素衍生物如，例如可在体内(细胞内或细胞外)转化成阿非迪霉素的前药。前药实例包括其中一个或多个羟基已修饰成酯、醚或羧酸盐衍生物，等等的衍生物。阿非迪本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种局部用药物制剂，它包含：（ａ）阿非迪霉素，其浓度足以在施用制剂的病毒感染部位抑制细胞内的ＤＮＡ聚合酶活性；（ｂ）医药上可接受的局部用赋形剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：曹汀，王树枋，
申请(专利权)人：精迈生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]