本发明专利技术公开了(13aS)‑3‑新戊酰氧基‑6,7‑二甲氧基‑菲并吲哚里西啶两种晶型、其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及发现了(13aS)‑3‑新戊酰氧基‑6,7‑二甲氧基菲并吲哚里西啶在固体状态下的晶A型、晶B型存在形式；涉及发明专利技术了(13aS)‑3‑新戊酰氧基‑6,7‑二甲氧基菲并吲哚里西啶晶A型、晶B型样品的制备方法；涉及筛选出了(13aS)‑3‑新戊酰氧基‑6,7‑二甲氧基菲并吲哚里西啶的优势晶型；涉及使用(13aS)‑3‑新戊酰氧基‑6,7‑二甲氧基菲并吲哚里西啶晶A型、晶B型作为活性成分制备开发出的各种制剂及其药物组合物在癌症治疗中的应用。
Crystal B-form of (13aS) -3-neovaleryloxy-6,7-dimethoxyphenanthrolidine
【技术实现步骤摘要】
(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的晶B型
本专利技术涉及发现了(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶在固体状态下存在的晶A型、晶B型固体物质状态形式；涉及专利技术了晶A型、晶B型样品的制备方法；涉及专利技术了(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的优势晶型；本专利技术还涉及利用(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶晶A型、晶B型物质作为活性成分在制备防治人神经胶质瘤、人骨髓神经母细胞瘤、人卵巢癌、肝癌及胰腺癌疾病药物中的应用。
技术介绍
菲并吲哚里西啶生物碱主要分布于萝摩科娃儿藤属植物中，具有多种药理活性，其中的抗肿瘤作用引人关注关注。(13aS)-3,6,7-三甲氧基菲并吲哚里西啶(CAT)分离于萝摩科娃儿藤属植物三分丹(Tylophoraatrofoculata)和卵叶娃儿藤(Tylophoroovata)，经过药理活性筛选，发现其对多种不同组织来源的肿瘤细胞，包括人脑胶质细胞瘤U251和BT323细胞株有显著的活性，但同时具有较大的毒性。(13aS)-3,6,7-三甲氧基菲并吲哚里西啶在实验动物体内的主要代谢产物是(13aS)-3-羟基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶(PF403)。在代谢物PF403的基础上，经过进一步的结构改造及生物活性研究，按照前药的设计思想，以改善其理化性质、降低其毒性、保持其体内抗肿瘤活性为目的，发现了前药(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶(CAT3)。CAT3可以透过血脑屏障，并代谢为活性很好的原型物质PF403，进而对神经胶质瘤产生较好的抑制作用并具有较低较低的毒性(CancerLetters2016,381,391-403)。专利申请200980141120.0首次描述了该化合物，专利申请201310467212.6也提及该化合物。根据现有的相关文献，该化合物通过柱色谱精制得到，但并没有任何有关熔点等性状的描述，更没有晶型研究信息。本专利技术研究的目的是从寻找化合物(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的晶型固体物质存在，通过发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药代动力学研究相结合，为寻找、发现结构更加稳定、临床疗效更好的(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的药用晶型物质提供基础科学数据；同时，也为从(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权专利技术专利保护提供科学依据。
技术实现思路
本专利技术从(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的固体存在状态研究入手，通过晶型筛选技术，在药物有效成分的原料层面上寻找、发现固体物质存在种类与状态特征，将晶型研究与稳定性研究、药代动力学研究相结合，为寻找、发现结构更加稳定、具有最佳临床疗效的(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶固体药物提供基础的科学研究数据。本专利技术提供了文献报道方法制备的(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶化合物的存在状态、描述方式和药代动力学数据，及其对高湿、加热和光照的稳定性情况；本专利技术提供了(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶化合物在固体状态下的晶A型、晶B型两种晶型，两种晶型样品的制备方法；发现不同晶型会影响该固体药物的稳定性，从而影响药物在临床中的应用；发现不同晶型的(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶作为活性成分制备开发出的药物及其组合物用于防治人神经胶质瘤、人骨髓神经母细胞瘤、人卵巢癌、肝癌、胰腺癌及其他疾病的治疗效果；发现晶型会影响该固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、改变该固体药物有效成分的生物利用度，从而影响药物在临床中的疗效作用。本专利技术目的之一：根据现有文献描述(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的制备方法，最终通过柱色谱纯化得到，本专利技术将提供该方法所得物质存在的状态和描述方式。本专利技术目的之二：提供(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶晶A型固体物质的制备方法、存在的状态和描述方式。本专利技术目的之三：提供(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶晶B型固体物质的制备方法、存在的状态和描述方式。本专利技术目的之四：提供文献方法制备得到的(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶作为前药对高湿、加热和光照的稳定性数据。本专利技术目的之五：提供(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶晶A型固体物质作为前药对高湿、加热和光照的稳定性数据。本专利技术目的之六：提供(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶晶B型固体物质作为前药对高湿、加热和光照的稳定性数据。本专利技术目的之七：提供(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶在高湿、加热和光照条件下的稳定晶型。经十天高湿、加热和光照后实验数据显示，晶A型、晶B型样品对高湿、加热和光照均有较好的稳定性，文献方法制备得到的样品对高湿稳定性一般，对光照稳定性很差。表明晶A型、晶B型具有更好的稳定性。本专利技术目的之八：提供(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶晶A型固体物质作为前药的药代动力学数据。本专利技术目的之九：提供(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶晶B型固体物质作为前药的药代动力学数据。本专利技术目的之十：提供(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶晶A型、晶B型样品在生物体内的吸收数据，为该药的口服用药方式提供了科学研究数据。本专利技术目的之十一：提供(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶不同晶型样品在生物体内吸收与血药浓度的优势晶型数据；在相同实验条件下的相同时间点中的小鼠血浆中及脑组织中前药含量为晶B型大于晶A型。表明晶B型具有更好的生物利用度。本专利技术目的之十二：提供(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶晶B型固体物质作为药物活性成分用于预防和/或治疗人神经胶质瘤、人骨髓神经母细胞瘤、人卵巢癌、肝癌及胰腺癌疾病药物中的应用。本专利技术目的之十三：提供一种含有药物(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶晶A型、晶B型的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本专利技术目的之十四：提供一种以本专利技术(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶晶A型、晶B型化合物作为活性成分的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本专利技术化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本专利技术(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶晶A型、晶B型在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。本专利技术目的之十五：提供可能的给药方式、及制剂形式：本专利技术(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶晶A型、晶B型或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.具有下述结构的(13aS)‑3‑新戊酰氧基‑6,7‑二甲氧基菲并吲哚里西啶晶B型固体物质，其特征在于，当使用粉末X‑射线衍射分析采用Cu‑Kα辐射实验条件时，相对峰面积值(Area％)≥5％的特征峰，其衍射峰位置2‑Theta值(°)或d值
【技术特征摘要】
1.具有下述结构的(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶晶B型固体物质，其特征在于，当使用粉末X-射线衍射分析采用Cu-Kα辐射实验条件时，相对峰面积值(Area％)≥5％的特征峰，其衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)如下表所示：2.根据权利要求1所述的(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶晶B型固体物质，使用红外光谱进行分析时，在2957.5,2935.4,2869.7,2832.8,2765.8,1743.3,1619.1,1601.7,1531.1,1509.7,1469.7,1427.3,1413.1,1396.4,1366.6,1338.4,1274.6,1256.5,1206.8,1178.7,1164.8,1135.5,1035.9,1001.1,940.9,921.5,896.7,859.0,838.6,786.7,761.4,672.0,636.8,605.7,583.5cm-1处存在特征吸收峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。3.根据权利要求1中所述的(13...
【专利技术属性】
技术研发人员：庾石山，陈晓光，王汝冰，吕海宁，徐嵩，季鸣，李燕，马辰，扈金萍，张婷婷，马双刚，刘云宝，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11
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