可用作IL-12、IL-23和/或IFNα反应的调节剂的杂双环化合物制造技术

具有下式(I)的化合物：

Heterobocyclic Compounds Used as Regulators of IL-12, IL-23 and/or IFNalpha Reactions

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作IL-12、IL-23和/或IFNα反应的调节剂的杂双环化合物相关申请的交叉引用本申请要求2016年10月28日提交的美国临时申请号62/414,158的权益，将其公开内容通过引用以其全文并入本文。
本专利技术涉及可用于通过作用于Tyk-2来调节IL-12、IL-23和/或IFNα以引起信号转导抑制的化合物。本文提供了取代的杂双环化合物、包含此类化合物的组合物、以及它们的使用方法。本专利技术进一步涉及含有至少一种根据本专利技术的化合物的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗与哺乳动物中IL-12、IL-23和/或IFNα的调节有关的病症。
技术介绍
具有共有p40亚基的异二聚体细胞因子白细胞介素IL-12和IL-23由激活的抗原呈递细胞产生，并且在Th1和Th17细胞(在自身免疫中发挥关键作用的两种效应T细胞谱系)的分化和增殖中是至关重要的。IL-23由p40亚基和独特的p19亚基构成。IL-23通过由IL-23R和IL-12Rβ1构成的异二聚体受体起作用，对于产生促炎性细胞因子如IL-17A、IL-17F、IL-6和TNF-α的Th17细胞的存活和扩增是必需的(McGeachy,M.J.等人,“ThelinkbetweenIL-23andTh17cell-mediatedimmunepathologies”,Semin.Immunol.,19:372-376(2007))。这些细胞因子在介导许多自身免疫疾病的病理生物学中是至关重要的，所述自身免疫疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、和狼疮。IL-12除了与IL-23共有的p40亚基外，还含有p35亚基并且通过由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2构成的异二聚体受体起作用。IL-12对于Th1细胞发育和IFNγ的分泌至关重要，IFNγ是一种细胞因子，它通过刺激MHC表达、将B细胞类别转换为IgG亚类、以及激活巨噬细胞而在免疫中发挥至关重要的作用(Gracie,J.A.等人,“Interleukin-12inducesinterferon-gamma-dependentswitchingofIgGalloantibodysubclass”,Eur.J.Immunol.,26:1217-1221(1996)；Schroder,K.等人,“Interferon-gamma:anoverviewofsignals,mechanismsandfunctions”,J.Leukoc.Biol.,75(2):163-189(2004))。含有p40的细胞因子在自身免疫中的重要性通过以下发现得到证实：p40、p19或IL-23R缺乏的小鼠在多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和银屑病等的模型中受到保护免受疾病(Kyttaris,V.C.等人,“Cuttingedge:IL-23receptordeficiencypreventsthedevelopmentoflupusnephritisinC57BL/6-lpr/lprmice”,J.Immunol.,184:4605-4609(2010)；Hong,K.等人,“IL-12,independentlyofIFN-gamma,playsacrucialroleinthepathogenesisofamurinepsoriasislikeskindisorder”,J.Immunol.,162:7480-7491(1999)；Hue,S.等人,“Interleukin-23drivesinnateandTcell-mediatedintestinalinflammation”,J.Exp.Med.,203:2473-2483(2006)；Cua,D.J.等人,“Interleukin-23ratherthaninterleukin-12isthecriticalcytokineforautoimmuneinflammationofthebrain”,Nature,421:744-748(2003)；Murphy,C.A.等人,“Divergentpro-andanti-inflammatoryrolesforIL-23andIL-12injointautoimmuneinflammation”,J.Exp.Med.,198:1951-1957(2003))。在人类疾病中，已经在银屑病病变中测量出p40和p19的高表达，并且已经在来自MS患者的脑中和患有活动性克罗恩病的患者的肠粘膜中的活动性病变中鉴定出Th17细胞(Lee,E.等人,“Increasedexpressionofinterleukin23p19andp40inlesionalskinofpatientswithpsoriasisvulgaris”,J.Exp.Med.,199:125-130(2004)；Tzartos,J.S.等人,“Interleukin-17productionincentralnervoussysteminfiltratingTcellsandglialcellsisassociatedwithactivediseaseinmultiplesclerosis”,Am.J.Pathol.,172:146-155(2008))。活动性SLE患者中p19、p40和p35的mRNA水平也显示与非活动性SLE患者中的那些相比显著更高(Huang,X.等人,“Dysregulatedexpressionofinterleukin-23andinterleukin-12subunitsinsystemiclupuserythematosuspatients”,Mod.Rheumatol.,17:220-223(2007))，并且来自狼疮患者的T细胞具有主要的Th1表型(Tucci,M.等人,“Overexpressionofinterleukin-12andThelper1predominanceinlupusnephritis”,Clin.Exp.Immunol.,154:247-254(2008))。此外，全基因组关联研究已经鉴定出许多与慢性炎性疾病和自身免疫疾病相关的基因座，所述基因座编码在IL-23和IL-12途径中起作用的因子。这些基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3和STAT4(Lees,C.W.等人,“NewIBDgenetics:commonpathwayswithotherdiseases”,Gut,60:1739-1753(2011)；Tao,J.H.等人,“Meta-analysisofTYK2genepolymorphismsassociationwithsusceptibilitytoautoimmuneandinflammatorydiseases”,Mol.Biol.Rep.,38:4663-4672(2011)；Cho,J.H.等人,“Recentinsightsintothegeneticsofinflammatoryboweldisease”,Gastroenterology,140:1704-1712(20本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有下式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.28 US 62/414,1581.一种具有下式I的化合物：其中：X是-N-或-CH-；Y是-N-或-CH-；C1-6烷基或C3-8环烷基；R2是被0-4个R2a取代的C5-8芳基或C5-8杂芳基；R2a在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2R2b、C(O)NR2cR2d或被0-2个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；R2b是氢或C1-4烷基；R2c是氢或C1-4烷基；R2d是氢或C1-4烷基；Rb是氢或C1-4烷基；R3是C(O)-C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基，每个基团被0-4个R3a取代；R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)NR3bR3c、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的C(O)-5-7元杂环或2-吡咯烷酮；R3b是氢或C1-4烷基；R3c是氢或C1-4烷基；或其立体异构体或药学上可接受的盐。2.根据权利要求1的化合物，其具有下式：其中：R1是氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；R2是被0-4个R2a取代的C5-8芳基或C5-8杂芳基；R2a在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2R2b、C(O)NR2cR2d或被0-2个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；R2b是氢或C1-4烷基；R2c是氢或C1-4烷基；R2d是氢或C1-4烷基；Rb是氢或C1-4烷基；R3是C(O)-C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基，每个基团被0-4个R3a取代；R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)NR3bR3c、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的C(O)-5-7元杂环；R3b是氢或C1-4烷基；R3c是氢或C1-4烷基；或其立体异构体或药学上可接受的盐。3.根据权利要求2的化合物，其中：R1是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；R2是被0-3个R2a取代的C5-8芳基或C5-8杂芳基；R2a在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2R2b、C(O)NR2cR2d或被0-2个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；R2b是氢或C1-4烷基；R2c是氢或C1-4烷基；R2d是氢或C1-4烷基；Rb是氢或C1-4烷基；R3是C(O)-C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基，每个基团被0-4个R3a取代；R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)NR3bR3c、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的C(O)-5-7元杂环；R3b是氢或C1-4烷基；R3c是氢或C1-4烷基；或其立体异构体或药学上可接受的盐。4.根据权利要求3的化合物，其中：R1是氢或C1-4烷基；R2是被0-2个R2a取代的苯基或吡啶基；R2a在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2R2b、C(O)NR2cR2d或被0-2个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；R2b是氢或C1-4烷基；R2c是氢或C1-4烷基；R2d是氢或C1-4烷基；Rb是氢或C1-4烷基；R3是C(O)-C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·T·弗罗布莱斯基，D·S·温斯坦，M·G·杨，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US