作为PDE1抑制剂的吡唑并[3,4-b]吡啶和咪唑并[1,5-b]哒嗪制造技术

本发明专利技术提供了为PDE1酶抑制剂的具有式(I)的化合物及其作为药剂特别是用于治疗神经退行性障碍和精神障碍的用途。本发明专利技术还提供了包括本发明专利技术的化合物的药物组合物以及使用本发明专利技术的化合物治疗障碍的方法。

Pyrazolo [3,4-b] pyridine and imidazo [1,5-b] pyridazine as PDE1 inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PDE1抑制剂的吡唑并[3,4-b]吡啶和咪唑并[1,5-b]哒嗪
本专利技术提供了为PDE1酶抑制剂的化合物及其作为药剂特别是用于治疗神经退行性障碍和精神障碍的用途。本专利技术还提供了包括本专利技术的化合物的药物组合物以及使用本专利技术的化合物治疗障碍的方法。
技术介绍
通过调控cN-依赖性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP激活的交换蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-门控的阳离子通道，第二信使环核苷酸(cN)、环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)在胞内信号转导级联中发挥重要作用。在神经元中，这包括cAMP-和cGMP-依赖性激酶的活化以及随后蛋白质的磷酸化，这些蛋白质的磷酸化参与突触传递的敏锐调控以及神经元分化和存活。cAMP和cGMP的胞内浓度由通过环化酶的生物合成速率并且由通过磷酸二酯酶(PDE，EC3.1.4.17)的降解速率严格调控。PDE是通过3’-酯键的催化水解而失活cAMP/cGMP，从而形成失活的5’-单磷酸的双金属水解酶。由于PDE提供了在细胞内降解环核苷酸cAMP和cGMP的仅有手段，所以PDE在环核苷酸信号转导中发挥必不可少的作用。PDE的催化活性在所有细胞中在一系列cN-浓度上提供了cN的分解，并且其变化的调控机制提供了与无数信号转导通路的整合和串话。靶向特定PDE，以离散其中它们控制cN水平并且为多种cN信号小体(signalosome)塑造微环境的细胞内的区室(SharronH.Francis、MitsiA.Blount、和JackieD.Corbin，PhysiolRev[生理学评论]2011，91:651–690)。在底物特异性的基础上，PDE家族可以被分为三组：1)cAMP-特异性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-选择性酶PDE5和PDE9；以及3)双底物PDE，PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。先前被命名为钙调蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)的PDE1是独特的，因为它经由与四个Ca2+复合的钙调蛋白(CaM，一种16kDaCa2+-结合蛋白)而被Ca2+-依赖性地调控(关于评论，参见SharronH.Francis、MitsiA.Blount、和JackieD.Corbin，PhysiolRev[生理学评论]2011，91:651–690)。因此，PDE1代表环核苷酸与胞内Ca2+之间的感兴趣的调控连接。PDE1家族由三种基因编码：PDE1A(定位在人类染色体2q32)、PDE1B(人类染色体位置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它们具有可变启动子并且通过可变剪接而产生众多蛋白质，这些蛋白质的区别在于其调控特性、底物亲和力、特异性活性、CaM的激活常数、组织分布以及分子量。鉴定了超过10种人类同种型。它们的分子量在从58至86kDa/单体变化。该N-末端调控结构域含有两个Ca2+/CaM结合结构域和两个磷酸化位点，并且不同剪接变体具有不同的N-末端结构域的变异，其可以给予具有不同氨基酸序列的蛋白质不同的生化功能。PDE1是双底物PDE并且PDE1C-亚型针对cAMP和cGMP具有相等活性(Km≈1-3μM)，而亚型PDE1A和PDE1B对cGMP具有偏好(对cGMP的Km≈1-3μM并且对cAMP的Km≈10-30μM)。PDE1亚型高度富集于脑中并且尤其定位于纹状体(PDE1B)、海马体(PDE1A)和皮层(PDE1A)中并且这一定位跨物种是保守的(AmyBernard等人，Neuron[神经元]2012，73，1083–1099)。在皮质中，PDE1A主要存在于深皮质层5和6(输出层)中，并且被用作深皮质层的特异性标记物。PDE1抑制剂增强第二信使cN的水平，从而导致增强的神经元兴奋性。因此，PDE1是用于调控胞内信号转导通路的治疗靶标(优选在神经系统中)并且PDE1抑制剂可以增强第二信使的cAMP/cGMP的水平，从而导致神经过程的调节并且导致神经元可塑性相关基因、神经营养因子以及神经保护分子的表达。这些神经元可塑性增强特性与突触传递的调节一起使得PDE1抑制剂在许多神经和精神病症中成为作为治疗剂的良好候选物。动物模型中的PDE1抑制剂评估(关于评论，参见例如Blokland等人，ExpertOpiniononTherapeuticPatents[治疗专利专家意见](2012)，22(4)，349-354；和Medina,A.E.，FrontiersinNeuropharmacology[神经药理学前沿](2011)，5(2月)，21)已经表明了PDE1抑制剂在神经疾病(像例如阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病)和在精神障碍(像例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病(narcolepsy)、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS))以及不宁肢综合症中的治疗用途的潜力。还存在专利申请，其声称PDE1抑制剂在可以通过增强孕酮信号转导而减轻的疾病方面(例如女性性功能障碍)是有用的(例如，WO2008/070095)。已经鉴定了具有PDE1抑制活性的各种化学结构。例如，WO2016/055618披露了作为PDE1抑制剂的三唑并吡嗪酮；WO2016/042775、US2016/0083391和US2016/0083400披露了作为PDE1抑制剂的三环内酰胺；WO2016/147659和WO2016/170064披露了作为PDE1抑制剂的咪唑并三嗪酮；并且WO2016/174188披露了作为PDE1抑制剂的咪唑并吡嗪酮。目前用于神经退行性障碍和/或精神障碍的治疗并不是在所有患者中都有效。因此，仍然需要治疗此类疾病的替代方法，并且为此目的，PDE1抑制剂可能是好的替代方案。本专利技术披露了具有PDE1抑制剂活性和作为PDE1抑制剂的良好物理化学特性的新型吡唑并[3,4-b]吡啶和咪唑并[1,5-b]哒嗪。
技术实现思路
PDE1酶表达于中枢神经系统(CNS)中，使得这一基因家族成为用于治疗精神和神经退行性障碍的新靶标的有吸引力的来源。因此，本专利技术涉及具有式(I)的化合物其中Z1选自NH、CH2、O和S；Z2选自NH、CH2、O和S；其条件是Z1和Z2中至少一个是CH2；R1选自下组，该组由以下各项组成：氢、直链或支链C1-4烷基和饱和单环C3-4环烷基，其中所述直链或支链C1-4烷基和饱和单环C3-4环烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-6烷基、饱和单环C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其全部可以任选地被一个或多个卤素取代；R3是5元或6元杂芳基，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链C1-4烷基和直链或支链C1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代，或者R3是9元双环杂芳基，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链C1-4烷基和直链或支链C1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；R4是5元或6元杂芳基，其可以任本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.22 DK PA201600784;2017.07.06 DK PA201700401.一种具有式(I)的化合物其中Y1＝N-R1、Y2＝C并且Y3＝C，或者Y1＝C-R1、Y2＝N并且Y3＝C；Z1选自NH、CH2、O和S；Z2选自NH、CH2、O和S；其条件是Z1和Z2中至少一个是CH2；R1选自下组，该组由以下各基团组成：氢、直链或支链C1-4烷基和饱和单环C3-4环烷基，其中所述直链或支链C1-4烷基和饱和单环C3-4环烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；R2选自下组，该组由以下各基团组成：直链或支链C1-6烷基、饱和单环C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，这些基团都可以任选地被一个或多个卤素取代；R3是5元或6元杂芳基，其可以任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链C1-4烷基和直链或支链C1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代，或者R3是9元双环杂芳基，其可以任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链C1-4烷基和直链或支链C1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；R4是5元或6元杂芳基，其可以任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链C1-4烷基和直链或支链C1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代，或者R4是苯基，其可以任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链C1-4烷基和直链或支链C1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代，或者R4是吡啶酮，其可以任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链C1-4烷基和直链或支链C1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；或者R4是9元双环杂芳基，其可以任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链C1-4烷基和直链或支链C1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的的化合物，其具有式(Ia)其中Z1、Z2、R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义；或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的的化合物，其具有式(Ib)其中Z1、Z2、R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义；或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Z1是NH。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Z2是CH2。6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Z1是NH并且Z2是CH2。7.根据权利要求1-6中任一项所述化合物，其中R1是直链或支链C1-4烷基，例如甲基。8.根据权利要求1-7中任一项所述化合物，其中R2是直链或支链C1-6烷基，例如异丙基或1-甲基-丙基。9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R3是选自以下的5元杂芳基：吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和苯硫酚基，这些基团都可以任选地被甲基取代；或者R3是6元杂芳基，其可以任选地被选自甲基、三氟甲基或者直链或支链C1-4烷氧基的取代基取代；其中所述6元杂芳基选自吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和苯硫酚基；或者R3是9元双环杂芳基，该9元双环杂芳基任选地被一个或多个甲基取代。10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R4是选自以下的5元杂芳基：吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和苯硫酚基，其中所述5元杂芳基可以任选地被甲基取代；或者R4是6元杂芳基，其可以任选地被直链或支链C1-4烷氧基取代；其中所述6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或者R4是苯基，该苯基可以任选地被一个或多个甲基取代；或R4是吡啶酮，该吡啶酮可以任选地被一个或多个甲基取代；或R4是9元双环杂芳基，该9元双环杂芳基可以任选地被一个或多个甲基取代。11.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各化合物组成：1.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；2.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-N-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；3.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；4.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；5.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；6.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；7.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；8.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；9.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-N-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；10.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；11.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；12.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；13.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；14.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；15.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；16.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-N-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；17.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；18.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；19.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；20.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；21.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；22.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；23.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；24.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；25.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；26.6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-1-甲基-N-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；27.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-N-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；28.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；29.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；30.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；31.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；32.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-N-[(3-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·凯勒，L·K·拉斯穆森，M·朗格路，M·杰辛，P·J·V·维塔尔，K·朱尔，M·马里戈，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK