RIP1激酶抑制剂及使用方法技术

本发明专利技术提供具有RIP1激酶抑制活性的新型化合物、包含该化合物的药物组合物及使用该化合物的方法。

RIP1 kinase inhibitor and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】RIP1激酶抑制剂及使用方法专利
本专利技术涉及可用于在哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，尤其是RIP1激酶抑制剂，其可用于治疗与炎症、细胞死亡和其它相关的疾病和障碍。专利技术背景受体相互作用蛋白-1(“RIP1”)激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1是细胞信号的调节剂，其尤其涉及程序性细胞死亡途径，例如坏死性凋亡(necroptosis)。坏死性细胞死亡的最好研究形式是由TNFα(肿瘤坏死因子)引发，但坏死性凋亡还可由TNFα死亡配体家族的其它成员(Fas和TRAIL/Apo2L)、干扰素、Toll样受体(TLRs)信号及通过DNA传感器DAI的病毒性感染(干扰素调节因子的DNA依赖性激活剂)诱发[1-3]。TNFα与TNFR1(TNF受体1)的结合促使TNFR1三聚化并形成细胞内络合物，即络合物-I。TRADD(TNF受体相关死亡结构域蛋白)至TNFR1细胞内死亡结构域，并通过两种蛋白质中存在的死亡结构域募集蛋白激酶RIP1(受体相互作用蛋白1)[4]。在初始募集到TNFR1相关信号络合物后，RIP1易位至次级胞质复合物，复合物-II[5-7]。复合物-II由包含死亡结构域的蛋白质FADD(Fas相关蛋白)、RIP1、caspase-8和cFLIP形成。如果caspase-8未被完全激活或其活性被阻断，蛋白激酶RIP3即被募集到复合物中，形成坏死体(necrosome)，其将导致坏死性细胞死亡引发[8-10]。一旦坏死体形成，RIP1和RIP3将参与一系列对坏死性细胞死亡至关重要的自体和交叉磷酸化事件。坏死性凋亡可通过两种激酶中任意一种的激酶失活突变而被完全阻断，或通过RIP1激酶抑制剂(坏死稳定素(necrostatins))或RIP3激酶抑制剂以化学方式完全阻断[11-13]。RIP3的磷酸化允许假性激酶MLKL(混合谱系激酶结构域样)的结合与磷酸化，其为坏死性细胞死亡的关键组分[14,15]。坏死性凋亡在心肌梗死、中风、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、炎性肠道疾病、视网膜变性和许多其它常见临床障碍中具有重要的病理生理学相关性[16]。因此，需要RIP1激酶活性的选择性抑制剂作为由该途径介导的且与炎症和/或坏死性细胞死亡相关疾病的潜在治疗。RIP1激酶抑制剂此前已有描述。第一个被发表的RIP1激酶活性抑制剂是坏死稳定素1(Nec-1)[17]。在该最初发现之后的是Nec-1的修饰版本，其具有阻断RIP1激酶活性的各种能力[11,18]。最近其它的RIP1激酶抑制剂已有描述，其在结构上与坏死稳定素类化合物不同[19,20,21]。前文所引参考文献：1)VandenBerghe,T.,Linkermann,A.,Jouan-Lanhouet,S.,Walczak,H.andVandenabeele,P.(2014)Regulatednecrosis:theexpandingnetworkofnon-apoptoticcelldeathpathway.Naturereviews.Molecularcellbiology.15,135-147.2)Newton,K.(2015)RIPK1andRIPK3:criticalregulatorsofinflammationandcelldeath.Trendsincellbiology.25,347-353.3)deAlmagro,M.C.andVucic,D.(2015)Necroptosis:Pathwaydiversityandcharacteristics.SeminCellDevBiol.39,56-62.4)Chen,Z.J.(2012)UbiquitinationinsignalingtoandactivationofIKK.Immunologicalreviews.246,95-106.5)O'Donnell,M.A.,Legarda-Addison,D.,Skountzos,P.,Yeh,W.C.andTing,A.T.(2007)UbiquitinationofRIP1regulatesanNF-kappaB-independentcell-deathswitchinTNFsignaling.CurrBiol.17，418-424.6)Feoktistova,M.,Geserick,P.,Kellert,B.,Dimitrova,D.P.,Langlais,C.,Hupe,M.,Cain,K.,MacFarlane,M.,Hacker,G.andLeverkus,M.(2011)cIAPsblockRipoptosomeformation,aRIP1/caspase-8containingintercellularcelldeathcomplexdifferentiallyregulatedbycFLIPisoforms.Molecularcell.43,449-463.7)Bertrand,M.J.,Milutinovic,S.,Dickson,K.M.,Ho,W.C.,Boudreault,A.,Durkin,J.,Gillard,J.W.,Jaquith,J.B.,Morris,S.J.andBarker,P.A.(2008)cIAP1andcIAP2facilitatecancercellsurvivalbyfunctioningasE3ligasesthatpromoteRIP1ubiquitination.MolCell.30,689-700.8)Wang,L.,Du,F.andWang,x.(2008)TNF-alphainducestwodistinctcaspase-8activationpathways.Cell.133,693-703.9)He,S.,Wang,L.,Miao,L.,Wang,T.,Du,F.,Zhao,L.andWang,x.(2009)Receptorinteractingproteinkinase-3determinescellularnecroticresponsetoTNF-alpha.Cell.137,1100-1111.10)Cho,Y.S.,Challa,S.,Moquin,D.,Genga,R.,Ray,T.D.,Guildford,M.andChan,F.K.(2009)Phosphorylation-drivenassemblyoftheRIP1-RIP3complexregulatesprogrammednecrosisandvirus-inducedinflammation.Cell.137,1112-1123.11)Degterev,A.,Hitomi,J.,Germscheid,M.,Ch'en,I.L.,Korkina,O.,Teng,x.,Abbott,D.,Cuny,G.D.,Yuan,C.,Wagner,G.,Hedrick,S.M.,Gerber,S.A.,Lugovskoy,A.andYuan,J.(2008)IdentificationofRIP1kinaseasaspecificcellulartargetofnecrostatins.Na本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.选自下列的化合物：(5R)‑5‑(1,1‑二氟丙基)‑N‑[(3S)‑7,9‑二氟‑2‑氧代基‑1,3,4,5‑四氢‑1‑苯并氮杂

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.16 US 62/435,5671.选自下列的化合物：(5R)-5-(1,1-二氟丙基)-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代基-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；(4R)-4-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酰胺；外消旋-(5R,7S)-7-氟代-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；外消旋-(5R,7S)-7-氟代-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代基-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；(5R,7R)-7-氟代-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代基-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；1-(2,2-二氟丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺；1-环丙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺；(5R)-5-苯基-N-[(3S)-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3，4-b]氮杂-3-基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；(5R)-5-苯基-N-[(7S)-6-氧代基-5,7,8，9-四氢吡啶并[3,2-b]氮杂-7-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；5-(1，1-二氟丙基)-N-[(3S)-7，9-二氟-2-氧代基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-3-基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；外消旋-(5S,7S)-7-氟代-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；外消旋-(5S,7S)-7-氟代-5-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3S)-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂-3-基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1，2,4]三唑-2-甲酰胺；(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(7S)-6-氧代基-5,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-b]氮杂-7-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(7S)-5-甲基-6-氧代基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂-7-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；4-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酰胺；(4S)-4-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺；4-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代基-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂-3-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺；1-(2,2-二氟丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；1-环丙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；(7S)-7-(2-氟苯基)-N-[(7S)-5-甲基-6-氧代基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂-7-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；(7S)-7-苯基-N-[(7S)-5-甲基-6-氧代基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂-7-基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酰胺；(5S)-5-苯基-N-[(7S)-5-甲基-6-氧代基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂-7-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；(5S,7R)-7-氟代-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代基-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；(5S,7R)-7-氟代-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；(5R,7S)-7-氟代-5-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；(5R,7S)-7-氟代-5-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；4-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺；7,7-二氟-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代基-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂-3-基]-5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；7,7-二氟-5-苯基-N-[外消旋-(3S)-5-甲基-4-氧代基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]-5,6-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·帕特尔，G·汉密尔顿，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH