孕酮受体拮抗剂剂型制造技术

本发明专利技术涉及孕酮受体拮抗剂剂型。具体地，本发明专利技术涉及以大约0.5至5毫克和更特别为2毫克的剂量包含孕酮受体拮抗剂即(11β,17β)‑17‑羟基‑11‑[4‑(甲基磺酰基)苯基]‑17‑(五氟乙基)雌‑4,9‑二烯‑3‑酮的药物组合物。此外，本发明专利技术涉及该新型药物组合物用于治疗和/或预防妇科疾病如子宫纤维瘤（肌瘤、子宫平滑肌瘤）、子宫内膜异位或过度的月经出血的用途，以及获得此类组合物和口服剂型的方法。

Formula of progesterone receptor antagonist

【技术实现步骤摘要】
孕酮受体拮抗剂剂型本专利技术申请是PCT专利申请PCT/EP2014/057101，国际申请日为2014年04月09日、专利技术名称为“孕酮受体拮抗剂剂型”的专利技术专利申请的分案申请，母案进入中国的申请号为201480020856.3。
本专利技术涉及以大约0.5至5毫克和更特别为2毫克的剂量包含孕酮受体拮抗剂即(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮的药物组合物。此外，本专利技术涉及该新型药物组合物用于治疗和/或预防妇科疾病如子宫纤维瘤（肌瘤、子宫平滑肌瘤）、子宫内膜异位或过度的月经出血的用途，以及获得此类组合物和口服剂型的方法。
技术介绍
子宫平滑肌瘤（也称为纤维瘤或肌瘤）是子宫肌层的常见良性肿瘤，据报道发生率为全体育龄妇女的大约30-40%。它们可以保持无症状，或根据其数量、尺寸和位置造成出血异常和/或大块相关症状（bulk-relatedsymptoms）。各种药物用于轻微疾病的症状导向疗法（例如复方口服避孕药、孕激素、铁补充剂）。对于短期疗法和/或作为手术的先导，促性腺激素释放激素激动剂代表了最有效的药物治疗。但是，它们的使用因低雌激素副作用而限于6个月。对于症状性子宫平滑肌瘤的确切治疗，迄今为止，治疗选择主要是手术。各种研究揭示了纤维瘤生长的类固醇依赖性，其中孕酮起到了关键作用。这得到了以下事实的支持：孕酮受体（PR）拮抗剂——类似米非司酮（RU486）——已经显示降低了纤维瘤的尺寸和相关症状。因此，PR拮抗剂可能提供使用不具有临床相关副作用的口服有效药剂来满足长期药物治疗症状性纤维瘤的需要的有前途的治疗选择。米非司酮（RU486）公开在EP57115中。附加的竞争孕酮受体调节剂显示在下面。（a）米非司酮（11β-4-二甲基氨基苯基-17β-羟基-17α-丙炔基-4,9-雌二烯-3-酮）、（b）CDB-4124（17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮）、（c）CDB-2914（17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮）、（d）ZK-230211（11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,9-雌二烯-3-酮）和（e）Asoprisnil（苯甲醛-4-[(11β,17β)-17-甲氧基-17-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4,9-二烯-11-基]-1-肟）的结构构型。来自Spitz等人,CurrentOpinioninObstetricsandGynecology,2009,21:318-324。所有上文列举的这些化合物可以有效治疗子宫纤维瘤，这与减轻疼痛、出血和改善生活品质以及减小纤维瘤尺寸相关联。长期治疗与子宫内膜中的超声与组织学变化上的子宫内膜增厚相关。子宫内膜的变化如子宫内膜增厚似乎与腺囊性扩张联系在一起（Spitz等人,CurrentOpinioninObstetricsandGynecology,2009,21:318-324）。具有氟化17α-侧链的孕酮受体拮抗剂发表在WO98/34947和Fuhrmann等人,J.Med.Chem.43,5010-5016(2000)中。在PEARLI和PEARLII试验（NEnglJMed.2012;366:409-420）中，因纤维瘤存在而患有过度子宫出血的女性被随机分配为醋酸乌利司他（5毫克vs.10毫克，每日口服一次）vs.安慰剂或肌肉注射醋酸亮丙瑞林最多13周。最后，在用大多数上文提到的孕酮受体拮抗剂的治疗过程中观察到子宫内膜变化。令人惊讶地发现，(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮是一种提供治疗妇科疾病备选方案的有效的竞争性孕酮受体拮抗剂。在用所述化合物治疗的健康受试者中观察到闭经。(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮最初公开在WO2011/009531A1中。此外，令人惊讶地发现，作为有效孕酮受体拮抗剂的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮的大约0.5至5毫克和更特别为2毫克的剂量可用于治疗某些妇科疾病，其中该妇科疾病的特征优选在于过度子宫出血。事实上，在以2毫克剂量施用所述化合物的健康受试者中观察到92.5%的闭经（不出血）。闭经符合治疗的主要目的，即控制过度子宫出血。在本专利技术的情况下，在治疗结束后再次发生出血和子宫内膜厚度方面观察到进一步的改善。
技术实现思路
本专利技术涉及包含大约0.5至5毫克的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮的药物组合物和在有需要的患者中治疗和/或预防妇科疾病，其中该妇科疾病的特征优选在于过度子宫出血。本专利技术涉及包含大约2毫克的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮的药物组合物以及在有需要的患者中治疗和/或预防妇科疾病，其中该妇科疾病的特征优选在于过度子宫出血。此外，本专利技术涉及包含大约2毫克的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮的口服剂型以及在有需要的患者中治疗和/或预防妇科疾病，其中该妇科疾病的特征优选在于过度子宫出血。最后，本专利技术涉及获得所述药物组合物或口服剂型的方法。本专利技术的化合物定义为具有充分证实的拮抗剂性质的选择性孕酮受体调节剂。附图说明图1显示了出血模式的结果（臀部未出血(每个方案组)）；图2显示了治疗期间最大子宫内膜厚度的箱形图。具体实施方式在第一方面，本专利技术涉及包含大约0.5至5毫克的式的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮或其盐的药物组合物。优选地，该药物组合物彼此独立地包含大约0.7至5毫克、0.7至4.5毫克、1至4.5毫克、1至4毫克、1.5至3.5毫克或1.5至3毫克的上述化合物或其盐。更优选地，该药物组合物彼此独立地包含大约0.7至5毫克、1至4毫克或1.5至3毫克的上述化合物或其盐。甚至更优选地，该药物组合物包含大约1至4毫克的上述化合物或其盐。优选地，该药物组合物包含0.5毫克、0.7毫克、1毫克、2毫克、3毫克、4毫克或5毫克的上述化合物或其盐。更优选地，该药物组合物包含2毫克、3毫克或4毫克的上述化合物或其盐。甚至更优选地，本专利技术涉及包含大约2毫克的式的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮或其盐的药物组合物。在第一实施方案中，该药物组合物附加地包含可药用的赋形剂。可药用的赋形剂定义为填料（如糖类，如乳糖、蔗糖、右旋糖和葡萄糖结合剂(dextrates)；糖醇，如甘露醇、山梨糖醇和木糖醇）；碱土金属的碳酸盐和磷酸盐，如碳酸钙和磷酸钙；纤维素，如粉末状纤维素和微晶纤维本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含大约0.5至5毫克的式

【技术特征摘要】
2013.04.11 EP 13163417.21.包含大约0.5至5毫克的式的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮或其盐的药物组合物。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含大约1至4毫克的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮。3.如权利要求1至2所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含大约2毫克的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮。4.如权利要求1、2或3所述的药物组合物，附加地包含可药用的载体。5.如权利要求1至4所述的药物组合物，其为口服剂型形式，其中所述剂型是片剂或胶囊。6.如权利要求1至5所述的药物组合物，用于治疗和/或预防妇科疾病，所述妇科疾病的...

【专利技术属性】
技术研发人员：B许特，MH舒尔策莫斯高，A凯泽，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE