异喹啉酮类化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了异喹啉酮类化合物的制备方法，创造性地使用特定比例的HOBT‑EDCI的缩合剂组合物和最佳的缚酸剂用量，使化合物F的产率提高；并且由于反应溶剂为二氯甲烷‑水的混合物，反应完成后，仅需要反应液静止分层，旋干有机层即可得到高纯度的化合物F，不需要现有技术中繁琐的后处理步骤，且分层后水层可继续用于化合物F的制备，极大的节约了物料，方便了生产操作，降低了经济成本，减少了环境污染。另外，在化合物C的制备工艺中，发明专利技术人巧妙的使用了四甲基乙二胺，使化合物C的产率与现有技术相比有较大的提升。

Preparation of Isoquinolones

【技术实现步骤摘要】
异喹啉酮类化合物的制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体为一种异喹啉酮类化合物及其中间体的制备方法。技术背景N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)，临床上用于治疗肾性贫血。低氧诱导因子(HIF)的生理作用不仅能使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。该药物能够通过模拟脯氨酰羟化酶(PH)的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。公开号为WO2004108681的申请公开了一种N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸的合成方法，该方法利用4-硝基邻苯二甲腈为起始原料，经过取代、水解、缩合、酯化和重排等多步反应后，再经溴化、甲基化和水解反应得到关键中间体，最后再与甘氨酸叔丁酯缩合、水解得到终产物。公开号为CN104892509的申请公开了一种N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸的合成方法，该方法利用酪氨酸为起始原料，在浓硫酸的催化下，经过醚化、环化、脱氢、氧化重排得到终产物。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种改进的N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸的合成方法。一方面，本专利技术提供了一种式F化合物的制备方法，路线如下：在二氯甲烷与水的混合溶液中，化合物D与化合物E在缩合剂和缚酸剂存在的条件下反应，得到化合物F，其中，R为C1-C6烷基。优选的，R为甲基、乙基、正丙基或异丙基；更优选的，R为甲基。优选的，二氯甲烷与水的体积比为1:1～3；更优选的，二氯甲烷与水的体积比为1:1。优选的，化合物D与化合物E的摩尔比为1:1～3；更优选的，化合物D与化合物E的摩尔比为1:1.3。其中，缩合剂选自1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、苯并三唑-1-三(三甲氨基)-六氟磷酸酯、1,1-羰基二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N-二环己基碳二亚胺、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸季铵盐中的一种或两种以上组合物；优选为1-羟基苯并三氮唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的一种或两种组合物；更优选为1-羟基苯并三氮唑与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的组合物。优选的，1-羟基苯并三氮唑与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量比为1:1～2，更优选的，1-羟基苯并三氮唑与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量比为1:1.4。其中，缚酸剂选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺和二氮杂二环中的一种或两种以上组合物，或选自碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或两种组合物；优选为三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或两种以上组合物；更优选为三乙胺。优选的，化合物D与缚酸剂的摩尔比为1:1.5～2.5；更优选的，化合物D与缚酸剂的摩尔比为1:1.9。其中，反应温度优选为35～45℃；更优选为40℃。在一些实施方案中，在二氯甲烷与水的混合溶液中，化合物D与化合物E在1-羟基苯并三氮唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和三乙胺存在的条件下反应，反应温度为40℃，待反应结束后，静置分液，取二氯甲烷层，旋干，得化合物F；其中，R为甲基，二氯甲烷与水的体积比为1:1，化合物D与化合物E的摩尔比为1:1.3，1-羟基苯并三氮唑与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量比为1:1.4，化合物D与三乙胺的摩尔比为1:1.9。在一些实施方案中，化合物D与化合物E反应结束，静置分液后，水层可重复用于化合物F的制备。进一步的，本专利技术提供了一种化合物D的制备方法：其中，X选自Cl或Br；在无水四氢呋喃中，化合物B在FeCl3和四甲基乙二胺存在下，与MeMgX反应，得到化合物C，化合物C水解得到化合物D。优选的，X为Cl。优选的，化合物B与FeCl3的质量比为1:0.08～0.2；更优选的，化合物B与FeCl3的质量比为1:0.1。优选的，化合物B与四甲基乙二胺的质量比为1:0.05～0.2；更优选的，化合物B与四甲基乙二胺的质量比为1:0.1。优选的，化合物B与MeMgX的摩尔比为1:1.2～2；更优选为1:1.4。另一方面，本专利技术提供了一种制备N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸的方法，反应路线为：(1)化合物A与卤化试剂反应，得到化合物B；(2)化合物B与MeMgX反应，得到化合物C；(3)化合物C水解得到化合物D；(4)化合物D与化合物E反应，得到化合物F；(5)化合物F水解得到化合物G。在一些实施方案中，所述步骤(1)：优选的，化合物A在冰浴中与卤化试剂反应，得到化合物B。优选的，卤化试剂选自1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、1,3-二碘-5,5-二甲基海因、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、溴素和单质碘中的一种或两种以上组合物；更优选的，卤化试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基海因。优选的，该反应在极性溶剂中进行；优选为甲醇。其中，所述步骤(2)：与前述内容一致。其中，所述步骤(3)：与前述内容一致。其中，所述步骤(4)：与前述内容一致。其中，所述步骤(5)：优选的，化合物F在碱性条件下水解，得到化合物G。本专利技术中所述的以上、以下包括本数。本专利技术提供的技术方案，在制备化合物F的工艺中，创造性地使用特定比例的HOBT-EDCI的缩合剂组合物和最佳的缚酸剂用量，使化合物F的产率提高；并且由于反应溶剂为二氯甲烷-水的混合物，反应完成后，仅需要反应液静止分层，旋干有机层即可得到高纯度的化合物F，不需要现有技术中繁琐的后处理步骤，且分层后水层可继续用于化合物F的制备，极大的节约了物料，方便了生产操作，降低了经济成本，减少了环境污染。另外，在化合物C的制备工艺中，专利技术人巧妙的使用了四甲基乙二胺，使化合物C的产率与现有技术相比有较大的提升。定义：术语“C1～C6烷基”包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。术语“化合物E”包括化合物E和/或其盐，如化合物E的盐酸盐。TMEDA是指四甲基乙二胺。h是指小时。具体实施方案为了便于所属领域技术人员理解本专利技术，以下通过具体实施例对本专利技术的合成路线做具体说明：本实施例所用的原料试剂均为分析纯，各产物均经核磁氢谱解析确认。HPLC检测条件如下：采用UltimateXB-C18(3.0*150mm,3μm)色谱柱，流动相A为0.1％甲酸水溶液；B为乙腈；检测波长为264nm；柱温为30℃；流速为0.8ml/min；进样量为10μL。样品配置：取供试品10mg，精密称定，置于20ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式F化合物的制备方法，路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种式F化合物的制备方法，路线如下：在二氯甲烷与水的混合溶液中，化合物D与化合物E在缩合剂和缚酸剂存在的条件下反应，得到化合物F，其中，R为C1-C6烷基。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R为甲基、乙基、正丙基或异丙基；优选的，R为甲基。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：二氯甲烷与水的体积比为1:1～3；优选的，二氯甲烷与水的体积比为1:1。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物D与化合物E的摩尔比为1:1～3；优选的，化合物D与化合物E的摩尔比为1:1.3。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：缩合剂选自1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、苯并三唑-1-三(三甲氨基)-六氟磷酸酯、1,1-羰基二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N-二环己基碳二亚胺、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸季铵盐中的一种或两种以上组合物；优选为1-羟基苯并三氮唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的一种或两种组合物；再优选为1-羟基苯并三氮唑与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的组合物；更优选的，1-羟基苯并三氮唑与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量比为1:1～2；最优选的，1-羟基苯并三氮唑与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量比为1:1.4。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：缚酸剂选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺和二氮杂二环中的一种或两种以上组合物，或选自碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或两种组合物；优选为三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或两种以上组合物；更优选为三乙胺；化合物D与缚酸剂的摩尔比为1:1.5～2.5；优选的，化合物D...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱玉成，赵明礼，柴雨柱，张天龙，侍雪意，王辕，
申请(专利权)人：南京正大天晴制药有限公司，南京佰麦生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32