四氢异喹啉κ阿片拮抗剂制造技术

公开了式(I)的有效的阿片受体拮抗剂及其作为药物疗法用于治疗抑郁症、焦虑、精神分裂症、进食紊乱以及对可卡因、甲基苯丙胺、尼古丁、酒精和阿片类的成瘾的用途。更具体地，本公开内容提供了有效和选择性的κ阿片受体拮抗剂化合物、这些化合物的药物组合物以及这些化合物改善或治疗成瘾、进食紊乱等的用途。

Tetrahydroisoquinoline-kappa opioid antagonist

Effective opioid receptor antagonists of formula (I) and their use as drug therapies for depression, anxiety, schizophrenia, eating disorders and addiction to cocaine, methamphetamine, nicotine, alcohol and opioids are disclosed. More specifically, the present disclosure provides effective and selective kappa opioid receptor antagonists, pharmaceutical compositions of these compounds, and applications of these compounds to improve or treat addiction, eating disorders, etc.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】四氢异喹啉κ阿片拮抗剂相关申请的交叉引用本申请要求Carroll等人于2016年9月16日提交的62/395,750(代理人案卷号121-66-PROV)的权益，其通过引用以其整体据此并入。关于联邦赞助的研究或开发的声明本专利技术在由美国国立卫生研究院(NationalInstituteofHealth)授予的批准号DA009045的政府支持下进行。美国政府在本专利技术中具有某些权利。1.领域本公开内容总体上涉及有效的阿片受体拮抗剂及其作为药物疗法用于治疗抑郁症、焦虑、精神分裂症、进食紊乱以及对可卡因、甲基苯丙胺、尼古丁、酒精和阿片类的成瘾的用途的发现。2.背景2.1.引言阿片受体μ、δ、κ和阿片样受体ORL-1属于G蛋白偶联受体(GPCR)的超家族，在其架构中具有七个螺旋跨膜结构域1。集中于该组蛋白的大多数研究工作一直是针对μ受体，因为μ受体分别介导阿片类和阿片镇痛药诸如吗啡和芬太尼两者的作用2。然而，多年来，变得越来越明显的是，整个蛋白质家族都积极地参与了许多生物过程2。此外，选择性拮抗剂的出现已经证明，药物疗法的机会经由该受体家族的负向调节和正向调节两者而存在3-8。阿片受体系统已经被广泛地研究，并且数千种化合物已经被合成并且通过体外结合和功能测定以及通过动物模型被评估2。表征阿片受体系统的努力的组成部分一直是发现有效的纯拮抗剂。纳洛酮(1a)和纳曲酮(1b)，两者是μ阿片受体、δ阿片受体和κ阿片受体的竞争性拮抗剂9，已经被广泛地用作识别和表征阿片系统的药理学工具。参见图1。此外，纳洛酮被批准用于治疗海洛因过剂量和逆转由吗啡引起的呼吸抑制9。纳曲酮用于治疗海洛因和酒精滥用。在早期的研究中，我们报道了有效和选择性κ阿片受体拮抗剂JDTic(2)的发现6-8,10，其在抑郁症11、焦虑12和应激诱导的可卡因复发11的大鼠模型中示出活性，并且已经通过了第1阶段临床研究11,13。AZ-MTAB14,15、PF-445524216和LY245630217已经被报道为选择性κ阿片受体拮抗剂。这些化合物的检查示出，它们的结构不同于我们的化合物中的任一种。报道的研究在我们最近公布的JournalofMedicinalChemistry观点综述中被综述18。然而，目前没有用于治疗可卡因和甲基苯丙胺滥用的药物是可用的。此外，尼古丁替代疗法(NRT)、安非他酮和伐尼克兰用于治疗尼古丁成瘾，但不超过25％的患者响应于这些治疗。纳曲酮用于治疗酒精中毒，但不是非常令人满意的。市场上有许多抗抑郁药，但许多患者不响应于它们中的任何一种。此外，所有这些治疗剂都具有不合意的副作用。因此，κ阿片拮抗剂仍然是制药工业以及卫生机构感兴趣的。3.本公开内容的概述本公开内容提供了式(I)的化合物：其中：R1是芳基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、H、杂芳基、杂环烷基、NR8R9、OH或OR8；R2是芳基、C1-4烷基、C3-6环烷基、CH2(CH2)nOH或H；每个R3、R5和R6独立地是C1-4烷基或H；R4是O、或S、或H和H；R7是C1-8烷氧基、CF3、CH2(CH2)nY、CN、CONR8R9、CO2R8、CSNR8R9、H、卤素、OH、OR8、N3、NHCOR8、NHCO2R8、NH2、NO2或SO2CF3；每个R10和R11独立地是C1-8烷氧基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8炔基或H；其中每个R8或R9独立地是C1-8烯基、C1-8烷基、C3-8环烷基或H；或者R8或R9一起形成C3-C8杂环烷基基团；其中Y是CF3、CO2R8、H或NR8R9；其中n是0-8；及其药学上可接受的盐。OR8的实例包括OCF3和OCH2CF3。段落[0008]的化合物可以具有式(II)、式(III)或式(IV)在段落[0008]-[0009]中任一段的化合物中，R1可以是C2-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基或苯基。在段落[0010]的化合物中，R1可以是C3-8环烷基。在段落[0008]-[0009]中任一段的化合物中，R1可以是杂芳基、杂环烷基、NR8R9或OH。在段落[0012]的化合物中，R1可以是包含至少一个氮杂原子的杂芳基、杂环烯基或杂环烷基。在段落[0013]的化合物中，R1可以是杂环烷基。在段落[0014]的化合物中，R1可以是6元或7元杂环烷基。在段落[0008]-[0015]中任一段的化合物中，R2可以是C3-4烷基、C3-4环烷基、CH2OH、H或苯基。在段落[0008]-[0016]中任一段的化合物中，R3可以是CH3或H。在段落[0008]-[0017]中任一段的化合物中，R4可以是O。在段落[0008]-[0018]中任一段的化合物中，R5或R6可以是CH3或H。在段落[0008]-[0019]中任一段的化合物中，R3、R5和R6可以是H。在段落[0008]-[0020]中任一段的化合物中，R7可以是CONH2、H、卤素或OH。在一些实施方案中，R7可以是OCF3或OCH2CF3。在段落[0008]-[0021]中任一段的化合物中，R10或R11可以是H。可选择地，R10或R11两者是H。段落[0008]的化合物可以是(3R)-7-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-(哌啶-1-基甲基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-[(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-(吗啉-4-基甲基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1S)-1-(氮杂环庚-1-基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(二丙基氨基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-{[双(2-甲基丙基)氨基]甲基}-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-二乙基氨基)甲基]-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(3,5-二甲基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3S)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.16 US 62/395,7501.一种式(I)的化合物：其中：R1是芳基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、H、杂芳基、杂环烷基、NR8R9、OH或OR8；R2是芳基、C1-4烷基、C3-6环烷基、CH2(CH2)nOH或H；每个R3、R5和R6独立地是C1-4烷基或H；R4是O、或S、或H和H；R7是C1-8烷氧基、CF3、CH2(CH2)nY、CN、CONR8R9、CO2R8、CSNR8R9、H、卤素、OH、OR8、N3、NHCOR8、NHCO2R8、NH2、NO2或SO2CF3；每个R10和R11独立地是C1-8烷氧基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8炔基或H；其中每个R8或R9独立地是C1-8烯基、C1-8烷基、C3-8环烷基或H；或者R8或R9一起形成C3-C8杂环烷基基团；其中Y是CF3、CO2R8、H或NR8R9；其中n是0-8；及其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物，具有式(II)3.如权利要求1所述的化合物，具有式(III)4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是C2-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基或苯基。5.如权利要求3所述的化合物，其中R1是C3-8环烷基。6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是杂芳基、杂环烷基、NR8R9或OH。7.如权利要求6所述的化合物，其中R1是包含至少一个氮杂原子的杂芳基、杂环烯基或杂环烷基。8.如权利要求7所述的化合物，其中R1是杂环烷基。9.如权利要求8所述的化合物，其中R1是6元杂环烷基。10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2是C3-4烷基、C3-4环烷基、CH2OH、H或苯基。11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3是CH3或H。12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R4是O。13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R5或R6是H。14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R5和R6是H。15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R3、R5和R6是H。16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R7是CONH2、H、卤素或OH。17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R10或R11是H。18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R10和R11是H。19.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(3R)-7-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-(哌啶-1-基甲基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-[(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-(吗啉-4-基甲基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1S)-1-(氮杂环庚-1-基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(二丙基氨基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-{[双(2-甲基丙基)氨基]甲基}-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-二乙基氨基)甲基]-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(3,5-二甲基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3S)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1R)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3S)-7-羟基-N-{(1R)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N3-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3,7-二甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(5-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(4-乙基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1S)-1-环丙基-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-氟-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-甲氧基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-甲基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,5-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基甲基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1S)-1-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基甲基)-2-甲基丙基]-7...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰克·艾维·卡罗尔，查德·M·科莫斯，波林·W·昂达基，斯科特·P·鲁尼恩，H·A·纳瓦罗，詹姆斯·B·托马斯，S·韦恩·马斯卡里拉，
申请(专利权)人：研究三角协会，
类型：发明
国别省市：美国,US