罗沙司它的新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了罗沙司它的新晶型及其制备方法。本发明专利技术提供的晶型ARZ‑A具有比原研晶型更好的稳定性及更好的溶解度。本发明专利技术提供的晶型的制备工艺简便易行，且使用的溶剂的毒性小，晶型的稳定性好，更适合工艺放大生产。

New Crystal Form of Rosaspartate and Its Preparation Method

The invention provides a new crystal form of rosamus and a preparation method thereof. The crystal ARZ A provided by the invention has better stability and solubility than the original crystal. The preparation process of the crystal form provided by the invention is simple and feasible, and the solvent used is less toxic, the stability of the crystal form is good, and it is more suitable for the process enlargement production.

【技术实现步骤摘要】
罗沙司它的新晶型及其制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及罗沙司它的新晶型及其制备方法。
技术介绍
罗沙司它，英文名Roxadustat，其化学名为：[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，商品名为：可博美，分子式为：C19H16N2O5，分子量为：352.11，CAS号为：808118-40-3，化学结构式为：该药是由FibroGen公司开发的一种治疗肾性贫血的疾病，于2017年11月在国内申请上市，美国和欧洲正在III期临床中，2018年下半年在美国提交NDA申请。WO2014014835公开了罗沙司它的晶型FormA、FormB、FormC和FormD及其制备方法，其中：FormA是无水物，FormB是半水合物，FormC是六氟丙-2-醇溶剂化物，FormD是DMSO和水的共溶剂化物。其中FormA化学稳定性好，FormB、FormD在高温高湿条件下容易转为FormA。FormA虽然稳定性好，但溶解度较差；FormB稳定性差，易转为晶型A。WO2013013609公开了罗沙司它的晶型FormI、FormII、FormIII、FormIV、FormV、FormVI、FormVII。公开的晶型大部分为溶剂化物不适合用于工业化生产。由上述现有技术可见：罗沙司它虽然存在多种晶型，但大部分晶型存在稳定性差、溶解性差或不适宜工业化生产等问题。综上所述，本领域急需一种具有优异的溶解性和稳定性的罗沙司它的新晶型，以适于制剂的工业化制备及满足制剂的各种性能要求。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种既具有优异溶解性又有优异稳定性的罗沙司它的新晶型。在本专利技术的第一方面，提供了一种式I化合物的晶型，所述的晶型选自下组：晶型ARZ-A、晶型ARZ-B、晶型ARZ-E、晶型ARZ-F、晶型ARZ-G、晶型ARZ-H、晶型ARZ-J、或晶型ARZ-K。在另一优选例中，所述晶型为式I化合物的一水合物晶型ARZ-A，且所述晶型ARZ-A的X射线粉末衍射图，在2θ为6.7±0.2°、8.0±0.2°、9.3±0.2、和13.2±0.2°处具有特征峰。在另一优选例中，所述晶型ARZ-A的TGA图在30-80℃具有3-6％的失重。在另一优选例中，所述晶型ARZ-A的DSC图在70-90℃范围内有一特征峰，在110-125℃范围内有一特征峰，且在220-225℃范围内熔融分解。在另一优选例中，所述晶型ARZ-A的TGA图基本如图2所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-A的X射线粉末衍射图基本如图1所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-A的DSC图基本如图3所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-A的1H-NMR图基本如图4所示。在另一优选例中，所述晶型为半水合物晶型ARZ-B，且所述晶型ARZ-B的X射线粉末衍射图，在2θ为3.1±0.2°、6.2±0.2°、和27.0±0.2°处具有特征峰。在另一优选例中，所述晶型为晶型ARZ-E，且所述晶型ARZ-E的X射线粉末衍射图，在2θ为5.1±0.2°、8.2±0.2°、10.4±0.2°、和11.4±0.2°处具有特征峰。在另一优选例中，所述晶型为晶型ARZ-F，且所述晶型ARZ-F的X射线粉末衍射图，在2θ为10.2±0.2°、11.5±0.2°、13.5±0.2°、15.1±0.2°处具有特征峰。在另一优选例中，所述晶型为晶型ARZ-G，且所述晶型ARZ-G的X射线粉末衍射图，在2θ为12.5±0.2°、15.3±0.2°处具有特征峰。在另一优选例中，所述晶型为晶型ARZ-H，且所述晶型ARZ-H的X射线粉末衍射图，在2θ为9.7±0.2°、13.6±0.2°处具有特征峰。在另一优选例中，所述晶型为晶型ARZ-J，且所述晶型ARZ-J的X射线粉末衍射图，在2θ为8.0±0.2°、12.1±0.2°、16.3±0.2°处具有特征峰。在另一优选例中，所述晶型为晶型ARZ-K，且所述晶型ARZ-K的X射线粉末衍射图，在2θ为10.9±0.2、14.9±0.2°、21.1±0.2°处具有特征峰。在另一优选例中，所述晶型ARZ-B的TGA图在30-90℃具有2-5％的失重。在另一优选例中，所述晶型ARZ-B的X射线粉末衍射图基本如图5所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-B的TGA图基本如图6所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-E的TGA图在60-130℃具有15-19％的失重。在另一优选例中，所述晶型ARZ-E的X射线粉末衍射图基本如图13所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-E的TGA图基本如图14所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-F的TGA图在50-200℃具有4-7％的失重。在另一优选例中，所述晶型ARZ-F的DSC图在143-160℃范围内有一特征峰，在217-225℃范围内熔融分解。在另一优选例中，所述晶型ARZ-F的X射线粉末衍射图基本如图15所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-F的TGA图基本如图16所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-F的DSC图基本如图17所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-F的1H-NMR图基本如图18所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-G的TGA图在80-120℃具有16-19％的失重。在另一优选例中，所述晶型ARZ-G的DSC图在90-120℃范围内有一特征峰，在220-225℃范围内熔融分解。在另一优选例中，所述晶型ARZ-G的X射线粉末衍射图基本如图19所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-G的TGA图基本如图20所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-G的DSC图基本如图21所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-H的TGA图在80-120℃具有8.5-12％的失重。在另一优选例中，所述晶型ARZ-H的X射线粉末衍射图基本如图22所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-H的TGA图基本如图23所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-J的TGA图在70-110℃具有10-13％的失重。在另一优选例中，所述晶型ARZ-J的DSC图在88-110℃范围内有一特征峰，在222-225℃范围内熔融分解。在另一优选例中，所述晶型ARZ-J的X射线粉末衍射图基本如图27所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-J的TGA图基本如图28所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-J的DSC图基本如图29所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-K的TGA图在80-125℃具有10-12％的失重。在另一优选例中，所述晶型ARZ-K的X射线粉末衍射图基本如图30所示。在另一优选例中，所述晶型ARZ-K的TGA图基本如图31所示。在本专利技术的第二方面提供了一种制备如第一方面所述晶型的方法，包括步骤：(i)提供式I化合物或其盐于第一溶剂中的溶液或混合物；和(ii)从式I化合物或其盐于第一溶剂中的溶液或混合物中获得式I化合物的晶型。在另一优选例中，所述步骤(ii)中，从式I化合物于第一溶剂中的溶液分离得到固体的方法包括：冻干所述溶液、使所述溶液降温、使所述溶液的溶剂挥发、向所述溶液加入第二溶剂，和/或，向所述溶液加入氯化氢于第二溶剂中的溶液。在另一优选例中，所述步骤(ii)中，，从式I化合物于第一溶剂中的混合物中分离得到固体的方法包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物的晶型，其特征在于，

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物的晶型，其特征在于，所述的晶型选自下组：晶型ARZ-A、晶型ARZ-B、晶型ARZ-E、晶型ARZ-F、晶型ARZ-G、晶型ARZ-H、晶型ARZ-J、或晶型ARZ-K。2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型为式I化合物的一水合物晶型ARZ-A，且所述晶型ARZ-A的X射线粉末衍射图，在2θ为6.7±0.2°、8.0±0.2°、9.3±0.2、和13.2±0.2°处具有特征峰。3.如权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述晶型ARZ-A具有下述一个或多个特征：所述晶型ARZ-A的TGA图在30-80℃具有3-6％的失重；和/或所述晶型ARZ-A的DSC图在70-90℃范围内有一特征峰，在110-125℃范围内有一特征峰，且在220-225℃范围内熔融分解。4.如权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述晶型ARZ-A具有下述一个或多个特征：所述晶型ARZ-A的TGA图基本如图2所示；所述晶型ARZ-A的X射线粉末衍射图基本如图1所示；和/或所述晶型ARZ-A的DSC图基本如图3所示。5.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型为半水合物晶型ARZ-B，且所述晶型ARZ-B的X射线粉末衍射图，在2θ为3.1±0.2°、6.2±0.2°、和27.0±0.2°处具有特征峰；或者所述晶型为晶型ARZ-E，且所述晶型ARZ-E的X射线粉末衍射图，在2θ为5.1±0.2°、8.2±0.2°、10.4±0.2°、和11.4±0.2°处具有特征峰；或者所述晶型为晶型ARZ-F，且所述晶型ARZ-F的X射线粉末衍射图，在2θ为10.2±0.2°、11.5±0.2°、13.5±0.2°、15.1±0.2°处具有特征峰；或者所述晶型为晶型ARZ-G，且所述晶型ARZ-G的X射线粉末衍射图，在2θ为12.5±0.2°、15.3±0.2°处具有特征峰；或者所述晶型为晶型ARZ-H，且所述晶型ARZ-H的X射线粉末衍射图，在2θ为9.7±0.2°、13.6±0.2°处具有特征峰；或者所述晶型为晶型ARZ-J，且所述晶型...

【专利技术属性】
技术研发人员：李庆秋，申淑匣，修平，张良，
申请(专利权)人：安礼特上海医药科技有限公司，江苏创诺制药有限公司，上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31