一种可博美的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种可博美的合成方法，2‑氨基‑3‑羟基‑3‑(4‑苯氧基苯基)丙酸通过乙酸酐保护、酯化、环合、氧化芳环、水解、甘氨酸缩合步骤得到可博美；本合成方法所用物料简单易得，反应操作简便，反应条件温和，产品纯度高，生成周期短，成本低，适合大规模工业化生产。

A Synthetic Method of Kebomei

The invention provides a synthetic method of Kebomei. 2 amino 3 hydroxy 3 (4 phenoxyphenyl) propionic acid is obtained by acetic anhydride protection, esterification, cyclization, oxidation aromatic ring, hydrolysis and glycine condensation steps; the material used in the synthesis method is simple and easy to obtain, the reaction conditions are mild, the product purity is high, the production cycle is short, the cost is low and the suitable. It is suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种可博美的合成方法
本专利技术涉及医药化工领域，具体地，涉及可博美的合成方法。
技术介绍
可博美(Roxadustat)是由美国菲布罗根(FibroGen)公司研发的一种用于调节缺氧诱导因子HIF稳定性或活性的小分子抑制剂。HIF(缺氧诱导因子)是对细胞低氧非常敏感的特意性转录因子，对生物体内氧的动态平衡起着关键作用。可博美作为一种新型的口服药缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHIs)，在治疗患有肾病的贫血患者有很好的效果。这些药物可刺激机体产生一种类似在高原地区的效应，促使机体产生更多的红细胞用于转运机体所需要的氧气，从而改善终末期肾病和慢性肾脏病患者的贫血症伴随的血液内红细胞(携带体内氧气)的减少，以及血红蛋白(红细胞携带氧气所需蛋白质)含量降低的症状；另外比目前治疗贫血的方法包括重组人促红细胞生成素、红细胞生成刺激药物以及静脉注射铁剂等药物有更高的安全性。可博美具有异喹啉类化合物结构，化学名为2-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸，分子式：C19H16N2O5，CAS号:808118-40-3，结构式如下：专利WO2004108681报道了可博美以及中间体的制备方法，利用4-硝基邻苯二甲腈为起始原料，经过取代、水解、缩合、酯化和重排等多步反应后得到1,4-二羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，然后经溴化、甲基化和水解反应得到关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸，最后再与甘氨酸叔丁酯缩合、水解得到最终产品可博美。专利CN201280036322报道的路线，缺点是反应路线长，用到三氯氧磷做反应溶剂，危险性比较大；并且有的反应涉及柱层析纯化，过程繁琐，不利于工业化生产。其合成路线如下：可博美的合成路线在文献(DrugsoftheFuture2014，39(11))中亦有报道。该路线中涉及到危险品金属钠及金属锂试剂，对反应设备及条件的要求比较高，也不利于工业化生产，其合成路线如下：原研专利WO2014014834中的路线，合成化合物3时需要进行中间态转化一步，而且最后一步氨酯交换反应需要用到高压釜，反应温度以及对设备的要求都比较高，不利于规模大的工业化生产。其合成路线如下：浙江贝达药业专利技术专利WO2013013609A在借鉴原研路线的基础上改进了1,4-二羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯的合成方法，报道了可博美的合成路线如下：原研公司专利WO2014014834A报道了可博美的新合成路线，合成了新中间体4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，然后与四甲基甲烷二胺反应，接着与醋酸盐完成取代反应，再利用钯碳加氢完成异喹啉环的甲基化反应得到可博美关键中间体，最后与甘氨酸进行氨解反应得到产品，路线如下所示：专利CN108424388报道了一种慢性贫血药物的制备方法，环合后，甲基的引入采用格式试剂，容易产生副反应，导致产物难于纯化，不利于工业化生产。合成路线如下：专利CN108017583A一种可博美的制备方法，是其在原研专利WO2014014834A1上的改进，但选用的起始原料较为昂贵。综上，现有的可博美的合成方法存在所用起始物料试剂较为昂贵，都通过中间体异喹啉酮引入甲基，反应条件苛刻，成本较高，难于工业化生产等问题。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出了一种新的可博美的合成方法，通过经典Bischler-Napieralski异喹啉合成方法得到甲基化3,4-二氢异喹啉，再脱氢芳环化得到可博美关键中间体，再与甘氨酸缩合得到可博美。本合成方法所用物料简单易得，所涉及反应均为基础反应，反应条件温和，产品纯度高，生成周期短，成本低，适合大规模工业化生产。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种制备可博美的方法，路线如下：包括以下步骤：(1)将化合物A、醋酸酐在有机溶剂，在一定温度下进行反应得到化合物B；(2)将步骤(1)得到的化合物B与醇混合后，在一定温度下进行反应得到化合物C；(3)将步骤(2)得到的化合物C、催化剂和有机溶剂，在一定温度下进行反应得到化合物D；(4)将步骤(3)得到的化合物D、氧化剂和有机溶剂混合，在一定温度下进行反应得到化合物E；(5)将步骤(4)得到的化合物E、无机碱和有机溶剂混合，在一定温度下进行反应得到化合物F；(6)将步骤(5)得到的化合物F、甘氨酸、缩合剂、有机碱和有机溶剂混合，在一定温度下进行反应完毕得到可博美。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(1)中的有机溶剂可选自四氢呋喃、醋酸、乙腈中的任意一种；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(1)中的有机溶剂优选为醋酸；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(1)中的化合物C与醋酸酐用量摩尔比例为1：2—1：20；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(1)中的化合物C与醋酸酐用量摩尔比例优选为1：6；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(1)中的机溶剂与化合物C的用量比例为3:ml/g—10ml/g；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(1)中的机溶剂与化合物C的用量比例优选5ml/g；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(1)中的一定温度为50℃-80℃；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(1)中的一定温度优选65℃-70℃；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(2)中的醇可选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(2)中的醇优选为乙醇；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(2)中的有机溶剂与化合物D的用量比例为5ml/g-30ml/g；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(2)中的有机溶剂与化合物D的用量比例优选为10ml/g；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(2)中的一定温度50℃-80℃，根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(2)中的一定温度优选为70℃-78℃；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(3)中的催化剂可选自三氯氧磷、三氯化磷、五氧化二磷、氯化锌、氯化铝中的任意一种；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(3)中的催化剂优选为三氯氧磷；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(3)中的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、乙腈中的任意一种；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(3)中的有机溶剂优选为乙腈；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(3)中的化合物E与催化剂摩尔用量比例为1：2--1：20；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(3)中的化合物E与催化剂摩尔用量比例优选为1:5；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(3)中的有机溶剂与化合物E的用量比例为2ml/g-20ml/g；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(3)中的有机溶剂与化合物E的用量比例优选为4ml/g；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(3)中的反应温度为50℃-80℃；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(3)中的反应温度优选为78℃--80℃；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(4)中的氧化剂选自2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌、硝酸铈铵、钯、臭氧中的任意一种；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(4)中的氧化剂优选为2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌；根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(4)中的有机溶剂可选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈中的任意一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备可博美的方法，反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种制备可博美的方法，反应路线如下：其特征在于，包括以下步骤：(1)将化合物A、醋酸酐在有机溶剂，在一定温度下进行反应得到化合物B；(2)将步骤(1)得到的化合物B与醇混合后，在一定温度下进行反应得到化合物C；(3)将步骤(2)得到的化合物C、催化剂和有机溶剂，在一定温度下进行反应得到化合物D；(4)将步骤(3)得到的化合物D、氧化剂和有机溶剂混合，在一定温度下进行反应得到化合物E；(5)将步骤(4)得到的化合物E、无机碱和有机溶剂混合，在一定温度下进行反应得到化合物F；(6)将步骤(5)得到的化合物F、甘氨酸、缩合剂、有机碱和有机溶剂混合，在一定温度下进行反应完毕得到可博美。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(1)有机溶剂为四氢呋喃、醋酸或乙腈。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(2)醇为甲醇、...

【专利技术属性】
技术研发人员：柏江涛，马鸿杰，赵彦轻，
申请(专利权)人：深圳科兴药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44