一种Roxadustat中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种Roxadustat中间体(A)的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

Preparation of Roxadustat Intermediate

The invention discloses a preparation method of Roxadustat intermediate (A), which is characterized in that the synthesis route is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种Roxadustat中间体的制备方法
本专利技术属于医药化合物合成领域，具体涉及治疗CKD患者贫血的一类新药roxadustat中间体的合成方法。
技术介绍
贫血是CKD患者很常见的一种疾病，无论是透析还是非透析CKD患者，发病率和死亡率都非常高。CKD可发病于任何年龄，老年人中更为常见，中国大约有1.195亿CKD患者。中国接受透析的CKD人群超过40万，而且以两位数的增幅快速增长，因此需要抗贫血疗法的患者日益增多。Roxadustat是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂，可抑制HIF的泛素化降解，帮助机体产生更多的红血球。低氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor，HIF)是一种蛋白，能够对细胞环境中的氧含量变化产生反应，通过诱导红血球生成来满足机体对氧的需求。FG-4592通过机体自然的氧气感应及响应系统来帮助制造红血球，作用机制类似机体对高海拔(含氧量低)环境的自然反应。FibroGen2017年10月18日宣布，CFDA已经受理其中国子公司珐博进(中国)医药技术开发有限公司提交的1类新药roxadustat用于治疗透析依赖性慢性肾病患者(DD-CKD)以及非透析依赖性慢性肾病患者(NDD-CKD)贫血的上市申请。目前制备Roxadustat的方法主要有：1)原研FibroGen公司化合物专利合成路线如下所示(CN102977015B)2)浙江贝达药业有限公司对原研化合物专利合成方法进行了改进，具体合成路线如下(CN104024227B)，3)原研FibroGen公司提出了一条新合成路线来制备Roxadustat(CN103435546A)4)苏州明锐医药科技有限公司公布的合成路线如下(CN104892509A)5)上海勋和医药科技有限公司提出了一种制备Roxadustat中间体的新方法(CN106478503A)对上述Roxadustat合成路线分析可知，路线1和2需要多步反应在异喹啉环上的1位引入甲基，而且引入的过程需要贵金属催化和超低温方法，制备成本高，不易规模化生产。路线3中的第二步使用了二氯亚砜，在反应过程中会产生对环境污染的HCl和二氧化硫，增加环保成本。引入甲基的最后一步加氢脱酯，需要在钯碳催化下高压加氢完成。这就需要特殊加氢设备，制备成本高，不利于规模化生产。路线4是通过直接制备异喹啉环引入的，在第二步与溴苯反应时易产生N取代的副产物，给后续的纯化带来了困难。在第五步，该方法是通过使用双氧水氧化在异喹啉环上引入羟基的。双氧水在工业化生产中存在较大的安全隐患。由上述的合成路线可知，制备Roxadustat的难点是关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯A的合成(见下式)。路线5提供了一种合成中间体A的新方法，对原研路线3进行了改进，避免了高压加氢反应，但仍然使用了二氯亚砜。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术对路线3进行了进一步的改进，提供了一种合成中间体A的新方法，避免了使用二氯亚砜和高压加氢反应，并且减少了反应步骤。本专利技术所提供的方法工艺简洁，经济环保，无需使用二氯亚砜，亦避免了高压加氢反应，节能环保，降低成本。本专利技术提供的方案如下：一种Roxadustat中间体(A)的制备方法，合成路线如下：具体的，上述的Roxadustat中间体(A)的制备方法，包括以下步骤：(1)以对苯氧基苯酚为原料，通过乙酰化反应得到化合物(I)；(2)在三氯化铝的作用下，化合物(I)中的乙酰基发生迁移生成化合物(II)；(3)化合物(II)与肼基甲酸甲酯缩合脱水得到化合物(III)；(4)化合物(III)经氧化剂氧化得到化合物(IV)；(5)化合物(IV)与甘氨酸甲酯缩合脱水得到亚胺(V)；(6)亚胺(V)经强碱处理生成中间体(A)。上述步骤(4)中氧化剂为四醋酸铅或二乙酰氧基碘苯。上述步骤(6)中强碱为MOR，其中M是Li，Na，K；R是C1-C6直链或支链烷基。本专利技术的有益效果：本专利技术对路线3进行了改进，提供了一种合成中间体A的新方法，合成路线简洁，反应步骤少，避免使用二氯亚砜和高压加氢反应，减少了污染和对反应设备的要求，节能减排，降低生产成本。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进一步说明，本专利技术的内容完全不限于此。一种Roxadustat中间体(A)的制备方法，合成路线如下：具体的，上述的Roxadustat中间体(A)的制备方法，包括以下步骤：(1)以对苯氧基苯酚为原料，通过乙酰化反应得到化合物(I)；(2)在三氯化铝的作用下，化合物(I)中的乙酰基发生迁移生成化合物(II)；(3)化合物(II)与肼基甲酸甲酯缩合脱水得到化合物(III)；(4)化合物(III)经氧化剂氧化得到化合物(IV)；(5)化合物(IV)与甘氨酸甲酯缩合脱水得到亚胺(V)；(6)亚胺(V)经强碱处理生成中间体(A)。上述步骤(4)中氧化剂为四醋酸铅或二乙酰氧基碘苯。上述步骤(6)中强碱为MOR，其中M是Li，Na，K；R是C1-C6直链或支链烷基。实施例1(1)化合物I的合成：将4-苯氧基苯酚(25g，0.134mol)置于三口瓶中，加入150mlDCM。搅拌均匀后加入三乙胺(27.12g，0.268mol)，冷却。于0℃加入乙酸酐(27.36g，0.268mol)，控温低于10℃。加毕，室温搅拌过夜。过滤，固体用DCM洗涤。有机相依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残留物过硅胶垫，减压除去溶剂，真空干燥得到淡黄色液体，化合物I。1HNMR(400MHz)：δ(CDCl3)7.37(2H，m)，7.07(7H，m),2.33(3H,s).(2)化合物II的合成：在反应瓶中加入化合物I(6.4g，28.3mmol)和8ml氯苯，搅拌均匀后加入三氯化铝(7.55g，56.6mmol)。加热回流直到原料消失，冷却至室温，缓慢加入2N盐酸淬灭反应。加入乙酸乙酯，有机相依次用2NHCl、水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物柱层析分离提纯得到化合物II。1HNMR(400MHz)：δ(CDCl3)11.98(1H,s),7.34(1H,d),7.25(2H,m),7.15(1H,dd),7.01(1H,m),6.91(1H,d),6.87(2H,m),2.50(3H,s).(3)化合物III的合成：于反应瓶中加入化合物II(4.5g，19.72mmol)和30ml乙腈，搅拌均匀后加入肼基甲酸乙酯(1.78g，19.72mmol)。加热回流直到化合物II消失，冷却至室温，减压除去溶剂。固体用乙醇重结晶得到白色固体化合物III。1HNMR(400MHz)：δ(CDCl3)12.24(1H,s),8.90(1H,s,br),7.30(2H,m),7.16(1H,s),7.05(1H,m),6.99(2H,m),6.93(2H,m),3.91(3H,s),2.23(3H,s).(4)化合物IV的合成：于反应瓶中加入化合物III(2.1g，7.0mmol)和15mlTHF。室温搅拌下，分批加入四乙酸铅(6.21g，14.0mmol)，加毕搅拌过夜。过滤，固体用THF洗涤。减压除去THF，残留物经柱层析分离得到白色固体，化合物IV。1H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种Roxadustat中间体(A)的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种Roxadustat中间体(A)的制备方法，其特征在于，合成路线如下：2.权利要求1所述的Roxadustat中间体(A)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以对苯氧基苯酚为原料，通过乙酰化反应得到化合物(I)；(2)在三氯化铝的作用下，化合物(I)中的乙酰基发生迁移生成化合物(II)；(3)化合物(II)与肼基甲酸甲酯缩合脱水得到化合物(III)；(4)化合物(III)经氧化剂氧化得到化合物(IV...

【专利技术属性】
技术研发人员：李守明，陈吴七华，杨敏，吴琦，曾志萍，李永，
申请(专利权)人：福建南方济民医药研发中心有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35