细胞的ATP-依赖性反向转运蛋白抑制剂及其生产方法技术

本发明专利技术涉及药物化合物化学，特别是寡聚醚多元醇结构的手性缀合物(旋光活性杂化分子)的组，它们是ATP‑依赖性反向细胞转运蛋白的抑制剂(OEP抑制剂)。OEP抑制剂是具有等摩尔比的旋光活性聚氧丙烯己醇和聚氧化丙二醇的缀合物。所要求保护的产生缀合物的方法提供了通过抑制细胞的多重耐药机制来获得增加药物作用有效性的制品的可能性。所得制品可用于生物学，药理学，药学，医学和农业。在碱金属或碱土金属氢氧化物存在下，通过山梨醇和双官能含氧化合物的混合物的羟丙基化获得OEP抑制剂。双官能含氧化合物可以是水，丙二醇，双丙二醇，三丙二醇，四丙二醇，五丙二醇，六丙二醇，七丙二醇或其混合物。抑制剂是具有分子量为300至500Da的聚氧化丙二醇和等摩尔比的具有分子量为1000至1500Da的聚氧丙烯己醇的缀合物，其中羟值为215‑240mg KOH/g。

ATP-dependent reverse transporter inhibitors in cells and their production methods

The present invention relates to the chemistry of pharmaceutical compounds, especially chiral conjugates (optically active hybrid molecules) with oligopolyether polyols, which are inhibitors of ATP dependent reverse cell transporters (OEP inhibitors). OEP inhibitors are conjugates of optically active polyoxypropylene hexanol and polypropylene glycol oxide with equal molar ratio. The method required to protect conjugates provides the possibility of obtaining products that increase the effectiveness of drugs by inhibiting the multidrug resistance mechanism of cells. The products can be used in biology, pharmacology, pharmacy, medicine and agriculture. OEP inhibitors were obtained by hydroxypropylation of a mixture of sorbitol and bifunctional oxygenates in the presence of alkali metal or alkaline earth metal hydroxides. Bifunctional oxygenates may be water, propylene glycol, dipropylene glycol, tripropylene glycol, tetrapropylene glycol, pentapropylene glycol, hexapropylene glycol, heptapropylene glycol or their mixture. Inhibitors are polyoxypropylene glycol with molecular weight of 300 to 500 Da and polyoxypropylene hexanol with molecular weight of 1000 to 1500Da with the hydroxyl value of 215 to 240 mg KOH/g.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞的ATP-依赖性反向转运蛋白抑制剂及其生产方法本专利技术涉及生理活性物质的开发领域，即寡聚醚多元醇性质(OEP)的手性缀合物(旋光杂化分子)的组，其是ATP-依赖性细胞反向转运蛋白的抑制剂，缩写为ABC-转运蛋白(ATP结合弹夹转运蛋白)。本专利技术可用于生物学，药理学，药物学，医学，农业和生态学领域，以显著提高生理活性物质包括药物抗肿瘤，心血管，抗过敏，抗炎等的有效性，通过在要求保护的ABC-转运蛋白抑制剂的作用下抑制细胞的多重耐药机制来进行。现代药物疗法最紧迫的问题之一是异常细胞的多重耐药性-细胞对药物的先天或获得性免疫，它们的作用机制和结构不同。病理细胞耐药性出现的主要机制之一是能够利用ABC-转运蛋白家族的ATP-依赖性泵重新捕获和释放渗入细胞的异生素分子[1]。ABC-转运蛋白家族包括P-gp糖蛋白(P-糖蛋白)，多药耐药相关蛋白(MRP)和乳腺癌抗药性蛋白质(BCRP)。这些ABC-转运蛋白的活性(其在细胞中发生病理过程时表达显著增加)导致药物疗法的有效性显著降低。有关大部分肿瘤化疗药物的实例方面已经详细显示和研究了这类作用[2]，包括目标药物，而且在许多其他病理学中，ABC-转运蛋白显著降低了药物的有效性。ABC-转运蛋白具有广泛的底物特异性，从而可以从许多不同治疗组的药物中反向捕获和释放细胞。作为实例(实际上并未穷尽)，ABC-转运蛋白底物为[3]：镇痛药(阿西马多林，芬太尼，吗啡，喷他佐辛)；抗生素(氨苄西林，阿奇霉素，头孢哌酮，头孢曲松，克拉霉素，多西环素，红霉素，短杆菌肽A，短杆菌肽D，格帕沙星，伊曲康唑，酮康唑，左氧氟沙星，利福平，司帕沙星，四环素，缬氨霉素等)；抗病毒药物(地拉韦啶，洛匹那韦，拉米夫定，奈非那韦，齐多夫定)；抗心律失常药(胺碘酮，地高辛，利多卡因，普罗帕酮，奎尼丁，维拉帕米)；抗癌药物(5-氟尿嘧啶，放线菌素D，必生群(bisantrin)，苯丁酸氮芥(chlorambuzyl)，秋水仙碱，顺铂，citarabine，柔红霉素，多西他赛，多柔比星，表柔比星，依托泊苷，hephytinib，伊立替康，甲氨蝶呤，丝裂霉素C，米托蒽醌，紫杉醇(paklitaxel)，他莫昔芬，替尼泊苷，拓泊替康，长春碱，长春新碱等)；抗组胺药(西咪替丁，非索非那定，雷尼替丁，特非那定)；降血脂药(洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀)；钙通道阻滞剂(azidopine，苄普地尔，地尔硫卓，非洛地平，硝苯地平，nizoldipine，尼群地平，thiapamil，维拉帕米)；抗HIV药(安普那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，沙奎那韦，利托那韦)；免疫抑制剂(环孢菌素A，西罗莫司，他克莫司)，抗抑郁药(氯丙嗪，吩噻嗪)和许多其他天然，合成或半合成来源的药用化合物。因此，产生有效且安全的细胞ATP-依赖性反向转运蛋白抑制剂是提高包括药物在内的多种生理活性物质的有效性的有希望的方法。这些药物的产生将显著降低活性物质的治疗剂量，并因此降低其副作用，从而在药理学和医学上实现质的飞跃。从研究的技术水平已知多种化合物，包括可以抑制ABC-转运蛋白的批准药物。因此，开展了大规模的研究工作，以创造作为药物的ABC-转运蛋白抑制剂，它们增加癌细胞对抗癌药物作用的敏感性[3]。特别是作为P-gp抑制剂，具有活性并且研究了用于联合抗肿瘤化疗的阿托伐他汀，氨氯地平，环孢菌素A，双硫仑，硝苯地平，维拉帕米，制剂GF120918，LY475776，LY335979，MS-209，OC144-093，普卢兰尼克L61，PSC-833，R101933，S9788，VX-710，XR-9576，V-104。作为MRP2的抑制剂研究了阿奇霉素，环孢菌素A，呋塞米，格列本脲，丙磺舒，MK-571。作为BCRP抑制剂研究了环孢菌素A，双嘧达莫，elakridar，fumitremorginC，新生霉素，奥他赛，reserpin，利托那韦，他立喹达，GF120918，VX-710，XR-9576。从技术水平可知，三代ABC-转运蛋白抑制剂是有区别的：第1代：环孢菌素A，维拉帕米(实例)。这些化合物是有效的反向转运抑制剂，但它们本身具有高毒性。它们与化疗药一起使用并未导致显著的临床效果。第2代：PSC-833和VX-710(实例)。这些化合物也是有效的反向转运抑制剂。然而，它们与化疗药一起使用也没有导致显著的临床效果；此外，观察到与药物-药物相互作用相关的治疗的显著副作用。第3代：GF120918、LY335979、R101933和XR9576(实例)。与第1代和第2代抑制剂相比，这些化合物在体外模型中是更有效的反向转运抑制剂。然而，由于安全性低(不期望的副作用)和治疗效能不足，所以它们与化学治疗药一起使用不会导致显著的临床效果。一般而言，本领域目前的研究状况的特点是体外水平的局部成功，然而，向体内的转变，甚至更多的临床研究，通常未产生预期的效果，主要是由于组合物存在不期望的副作用，非最佳药代动力学，以及缺乏抑制作用的有效性[3]。同时，在所有现代研究中，都注意到在这个方向上进一步搜索的前景。基于此，显而易见的是，为了充分实现该方法的前景，需要更有效和更安全的ABC-转运蛋白抑制剂。未确定申请日期时所要求的匹配显著特征的技术解决方案的类似方案或原型；但是，申请人确定了大量的手段来解决预期目的的任务。所要求保护的技术方案使用创造性方法，其同时允许显著提高治疗效能，增加安全性，以及显著降低活性药物物质的成本，改善获得该物质的生产过程的性能。同时，所要求保护的技术解决方案提供了用世界上预先未知的产品进入国际市场的机会。要求保护的技术方案的目的是获得寡聚醚多元醇细胞的反向ABC-转运蛋白抑制剂(OEP抑制剂)，其由分子量为300-500Da的聚氧丙烯二醇和分子量为1000-1500Da的聚氧丙烯己醇组成。所要求保护的技术方案的目的在于通过实施以下方案的化学方法来实现：其中：1-山梨醇((2S,3R,4R,5R)-己-1,2,3,4,5,6-己醇)；2-包含双官能氧的化合物，其中R＝-O-；[-OCH2CH(CH3)]k-O-,k＝1-7；3-氧丙烯；M(OH)x-金属氢氧化物，其M是碱金属或碱土金属，x＝1或2；n＝2-6，主要是n＝4；m＝5-9，主要是m＝7。因此，所要求保护方法的技术方案每次在一个反应器中使用可用试剂一步实施，所述试剂按比例提供期望的缀合物，其具有等摩尔比的旋光化合物4和化合物5。整个过程根据上述方案进行，如下所述。将初始反应物1和2装入反应器-聚合反应器中，加入碱性催化剂，开启搅拌，并将反应混合物维持在90-100℃的温度下在氮气氛中30分钟，得到均匀物料。然后，计算量的化合物3以在聚合反应器中提供不高于0.39MPa(4kgf/cm2)的压力和不高于115℃的温度的速率进料。此后，将反应物料保持在不高于115℃的温度下1-1.5小时，直到压降停止。计算反应物1、2和M(OH)x的比例，使得它们与氧丙烯反应，得到化合物4和5的等摩尔混合物。n＝4的化合物4和m＝7的化合物5是在所述阴离子寡聚反应中形成的主要寡聚化成分。计算化合物3的量，使得所得化合物4和5的等摩尔混合物具有215-240mgKO本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.ATP‑依赖性反向细胞转运蛋白的抑制剂，属于寡聚醚多元醇性质的手性缀合物(旋光活性杂化分子)的组，其是如下两者的混合物：式4的聚氧丙烯己醇

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.02 RU 20161430741.ATP-依赖性反向细胞转运蛋白的抑制剂，属于寡聚醚多元醇性质的手性缀合物(旋光活性杂化分子)的组，其是如下两者的混合物：式4的聚氧丙烯己醇其中n＝2-6，主要是n＝4；和式5的聚氧丙烯二醇其中m＝5-9，主要是m＝7。2.生产权利要求1的ATP-依赖性反向细胞转运蛋白的抑制剂的方法，该方法在于：制备山梨醇((2S,3R,4R,5R)-己-1,2,3,4,5,6-己醇)和含双官能氧的化合物H-R-H的混合物，其中R＝-O-；[-OCH2CH(CH3)]kO-...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y·G·斯戴林，A·G·伊科萨诺娃，Y·V·巴德福，K·V·巴拉金，
申请(专利权)人：塔克西姆农业制作联合股份公司，联邦州立高等教育自治教育机构喀山伏尔加联邦大学，
类型：发明
国别省市：俄罗斯,RU