一种2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的新工艺合成方法技术

本发明专利技术公开了一种2‑巯基‑5‑甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法，包括将2‑氟‑4‑甲氧基‑1‑硝基苯与苄胺发生取代反应得到N‑苄基‑5‑甲氧基‑2‑硝基苯胺，然后经加氢还原反应得到4‑甲氧基苯‑1，2‑二氨基；最后环化反应得到目标产品化合物2‑巯基‑5‑甲氧基苯并咪唑；本发明专利技术2‑巯基‑5‑甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法，优化改进工艺合成路线方法，降低了操作危险等级和生产成本，操作安全性好，后处理绿色环保，各步骤方法简单易得，溶剂和工艺条件安全廉价，可实现环保绿色工业化生产，具有广阔的应用前景。

A New Process for the Synthesis of 2-Mercapto-5-Methoxybenzimidazole

The invention discloses a process synthesis method of 2 mercapto 5 5 methoxybenzimidazole, including substituting 2 flufluorine fluflufluoro4 4 methoxy 1 nitrobenzene with benzylamine and benzylamine to N benzyl 5 methoxy 2 nitroaniline, then hydrogenreduction reaction to 4 Methoxybenzene 1, 2 8209;diaminobenzimidazole, finally reacting 2 methoxymethoxy 1, 2 Mercapto 5 Methoxybenzimidazole; The process synthesis method of 2 MERCAPTOBENZIMIDAZOLE and 5 methoxybenzimidazole of the invention optimizes and improves the process synthesis route and method, reduces the dangerous grade of operation and production cost, has good operation safety, green and environmental protection after treatment, and each step method is simple and easy to obtain, the solvent and process conditions are safe and cheap, and can realize environmental protection and green industrial production, and has broad application. Use prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的新工艺合成方法
本专利技术涉及药物中间体合成
，更具体地讲，涉及一种2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的新工艺合成方法。
技术介绍
2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑是合成奥美拉唑的关键中间体，结构式如下式所示：现有公开的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的制备方法中，均都通过硝化反应对苯环进行硝化上硝基，还原得到4-甲氧基-1，2-二氨基苯，然后关环得到2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑。现有公开得制备方法使用硝化反应，危险系数高，操作安全性差，提高了生产的安全等级以及生产成本，不利于工业化的推广应用；对操作人员以及环境存在危害，能耗成本高，后处理产生大量具有污染环境的污水，不利于绿色环保的工业化生产。因此，对优化奥美拉唑的关键中间体，2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑工艺制备方法，尤其是可进行车间放大并实现绿色环保要求的工艺方法存在需求。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术的目的是提供一种工艺方法操作安全，简单，成本低廉，绿色环保适合工业化生产的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法。本专利技术的一方面提供了一种2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(式A)的工艺合成方法，所述工艺合成方法包括将2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯与苄胺发生取代反应得到N-苄基-5-甲氧基-2-硝基苯胺，然后经加氢还原反应得到4-甲氧基苯-1，2-二氨基；最后环化反应得到目标产品化合物2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(式A)。进一步地，所述取代反应包括以下制备路线及步骤：将化合物A-2在碱存在下与苄胺反应，后处理得到化合物A-3；进一步地，所述还原反应包括以下制备路线及步骤：将化合物A-3在催化剂存在下进行加氢还原反应，后处理得到化合物A-4；进一步地，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、DIPEA、叔丁醇钾、叔丁醇钠中一种或多种；进一步地，所述取代反应在非质子性溶剂中进行；进一步地，所述非质子性溶剂为DMF、DMA；进一步地，所述取代反应的反应温度为80～120℃；进一步地，所述化合物A-2与碱的摩尔比为1:1～1:4；进一步地，所述化合物A-2与苄胺的摩尔比为1:1～1:2；进一步地，所述化合物A-2与非质子性溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:5～1:20；进一步地，所述工艺合成方法包括以下制备路线及步骤：步骤1、将化合物A-1在碱存在下与甲基化试剂反应，后处理得到化合物A-2；步骤2、将化合物A-2在碱与非质子溶剂存在下与苄胺在80～120℃反应，后处理得到化合物A-3；步骤3、将化合物A-3在催化剂存在下进行加氢还原反应，后处理得到化合物A-4；步骤4、将化合物A-4在碱性条件下进行环化反应，得到产品化合物2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(化合物A)。其中，所述步骤2中，化合物A-2与碱的摩尔比为1:1～1:3；化合物A-2与苄胺的摩尔比为1:1～1:2；化合物A-2与非质子性溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:5～1:10；进一步地，所述步骤1中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中一种或多种；进一步地，所述步骤1中，所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯中的一种或多种；进一步地，所述步骤1中，所述反应在非质子性溶剂中进行；进一步地，所述非质子性溶剂为DMF、DMA；进一步地，所述步骤2具体为：化合物A-2在碱存在下，以非质子极性溶剂为溶剂，在80～120℃下与苄胺反应2～8小时，后处理得到化合物A-3；其中，化合物A-2与碱的摩尔比为1:1～1:3；化合物A-2与苄胺的摩尔比为1:1～1:2；化合物A-2与非质子极性溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:5～1:10；进一步地，所述步骤3中，所述加氢还原反应在醇溶剂中进行，所述化合物A-3与醇溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:30～1:40；进一步地，所述醇溶剂为甲醇、乙醇中得一种；进一步地，所述步骤3中，所述化合物A-3与催化剂的重量(克)比为1:0.1～1:0.3；进一步地，所述催化剂为5％～10％钯炭催化剂或锌粉；进一步地，所述步骤3中，所述加氢还原反应的反应温度为20～65℃，反应时间为12～48小时；进一步地，所述步骤3具体为：化合物A-3在5％～10％钯炭催化剂或锌粉催化下，以醇溶剂为溶剂，在20～65℃下加氢还原反应12～30小时，后处理得到化合物A-4；其中，化合物A-3与5％～10％钯炭催化剂或锌粉的重量(克)比为1:0.1～1:0.3；化合物A-3与醇溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:30～1:40；进一步地，所述步骤4中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中一种或多种；进一步地，所述步骤4中，所述环化反应的反应溶剂为醇：进一步地，所述步骤4中，所述环化反应的反应温度为60～80℃：进一步地，所述步骤4中，所述环化反应的反应时间为4～14小时：根据本专利技术2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-2与碱的摩尔比为1:1；根据本专利技术2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-2与碱的摩尔比为1:2；根据本专利技术2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-2与碱的摩尔比为1:3；根据本专利技术2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-2与苄胺的摩尔比为1:1；根据本专利技术2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-2与苄胺的摩尔比为1:1.5；根据本专利技术2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-2与苄胺的摩尔比为1:2；根据本专利技术2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-2与非质子性溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:5；根据本专利技术2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-2与非质子性溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:8；根据本专利技术2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-2与非质子性溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:10；根据本专利技术2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述化合物A-3与醇溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:30；根据本专利技术2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述化合物A-3与醇溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:33；根据本专利技术2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述化合物A-3与醇溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:40；根据本专利技术2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述化合物A-3与催化剂的重量(克)比为1:0.1；根据本专利技术2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述化合物A-3与催化剂的重量(克)比为1:0.2；根据本专利技术2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述化合物A-3与催化剂的重量本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑巯基‑5‑甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法，其特征在于，所述工艺合成方法包括将2‑氟‑4‑甲氧基‑1‑硝基苯与苄胺发生取代反应得到N‑苄基‑5‑甲氧基‑2‑硝基苯胺，然后经加氢还原反应得到4‑甲氧基苯‑1，2‑二氨基；最后环化反应得到目标产品化合物2‑巯基‑5‑甲氧基苯并咪唑；所述2‑巯基‑5‑甲氧基苯并咪唑如式A所示：

【技术特征摘要】
1.一种2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法，其特征在于，所述工艺合成方法包括将2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯与苄胺发生取代反应得到N-苄基-5-甲氧基-2-硝基苯胺，然后经加氢还原反应得到4-甲氧基苯-1，2-二氨基；最后环化反应得到目标产品化合物2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑；所述2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑如式A所示：。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述取代反应包括以下制备路线及步骤：将化合物A-2在碱存在下与苄胺反应，后处理得到化合物A-3。所述还原反应包括以下制备路线及步骤：将化合物A-3在催化剂存在下进行加氢还原反应，后处理得到化合物A-4。3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述取代反应在非质子性溶剂中进行；所述非质子性溶剂为DMF、DMA；所述化合物A-2与非质子性溶剂的重量体积比为1:5～1:20。4.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、DIPEA、叔丁醇钾、叔丁醇钠中一种或多种；所述化合物A-2与碱的摩尔比为1:1～1:4；所述化合物A-2与苄胺的摩尔比为1:1～1:2。5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述工艺合成方法包括以下制备路线及步骤：步骤1、将化合物A-1在碱存在下与甲基化试剂反应，后处理得到化合物A-2；步骤2、将化合物A-2在碱与非质子溶剂存在下与苄胺在80～120℃反应，后处理得到化合物A-3；步骤3、将化合物A-3在催化剂存在下进行加氢还原反应，后处理得到化合物A-4；步骤4、将化合物A-4在催化剂存在下进行环化反应，得到产品化合物2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑；其中，所述步骤2中，化合物A-2与碱的摩尔比为1:1～1:3；化合物A-2与苄胺的摩尔比为1:1～1:2；化合物A-2与非质子性溶剂的重量体积比为1:5～1:10。6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述步骤1中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中一种或多种；所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯中的一种或多种；所述反应在非质子性溶剂中进行；所述非...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐燕军，张志攀，勾中彪，卢芳，
申请(专利权)人：成都泰蓉生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51