一种氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种氨酰基取代的L

【技术实现步骤摘要】
一种氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物中间体合成
，更具体地讲，涉及一种氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸的合成方法。

技术介绍

[0002]氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸结合了苯丙氨酸和谷氨酰胺的特性，属于一种具备生理活性的芳香族氨基酸，结构式如下式所示：
[0003][0004]在医药行业，氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸具有抗衰老作用；用于治疗由患风湿性关节炎、肌肉痛和骨质疏松症等疾病而产生的慢性疼痛。帮助修复和构建肌肉，给肠道细胞提供燃料；氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸在是身体免疫反应的一个重要组成部分；氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸是氨基酸类治疗癌症药物的关键中间体，以及合成肽类药物的重要中间体。
[0005]现有公开的氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸的制备方法中，采用非手性原料进行整个路线的合成操作，然后在最后进行产品的手性拆分纯化，缺陷是制备的产品化合物中包含氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸和氨酰基取代的D
‑
苯丙氨酸两种手性化合物，在手性拆分纯化过程中，得到的氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸单步收率不高于50％，导致整个路线的总收率非常低，不利于工业化扩大生产；虽然现有公开的技术方案有采用L手性纯的起始原料进行制备氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸，但制备过程中采用的反应条件的控制不可避免的存在消旋，大量的L型中间体化合物在路线制备过程中消旋为D型化合物，同样需要进行手性拆分纯化，使制备方法整体收率低；另外，将氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸和氨酰基取代的D
‑
苯丙氨酸两种手性化合物在进行手性拆分纯化时，由于他们化学结构相同，只是空间构型不同，导致两种化合物极性等性质极相近，从而使拆分纯化得到的氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸产品化合物的手性光学纯度达不到药用标准所要求的光学纯度，易引起较强的毒副作用，增加了用药风险。
[0006]因此，对优化氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸的合成方法，尤其是提高氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸产品化合物的手性光学纯度和收率存在需求。

技术实现思路

[0007]为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术的目的是提供一种合成方法步骤少，简单，成本低廉，收率高，产品手性光学纯度高的氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸的合成方法。
[0008]本专利技术的一方面提供了一种氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸的合成方法，包括以下步骤：
[0009]步骤1、化合物A
‑
1和三氟甲磺酸酐在有机碱、有机溶剂存在下，降温发生取代反
应，后处理得到化合物A
‑
2；
[0010]步骤2、化合物A
‑
2在碱性条件下，加入水和醇溶剂的混合溶剂，进行常温水解反应，后处理得到化合物A
‑
3；
[0011]步骤3、化合物A
‑
3在钯催化剂存在下，在混合溶剂中与CO发生插羰反应，后处理得到化合物A
‑
4；
[0012]步骤4、化合物A
‑
4在有机溶剂存在下，进行保护基脱除反应，后处理得到目标产品氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸；
[0013]其中，所述氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸的结构如下式A所示：
[0014][0015]合成方法路线如下：
[0016][0017]其中，R1为烷基；R2为氨基保护基；
[0018]进一步地，所述烷基为C1～C10直链或带支链的烷基；
[0019]进一步地，所述氨基保护基为烷氧羰基、磺酰基、取代苄基；
[0020]进一步地，所述R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、苄基；
[0021]进一步地，所述R2为Boc、Fmoc、Cbz；
[0022]进一步地，所述步骤1中，所述有机碱为三乙胺、DIPEA、N
‑
甲基吗啉、吗啉、哌啶、吡啶中一种或多种；
[0023]进一步地，所述步骤1中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中一种或多种；
[0024]进一步地，所述步骤1中，所述降温温度为降至
‑
5～5度；
[0025]进一步地，所述步骤1中，所述化合物A
‑
1与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:1～1:2；
[0026]进一步地，所述步骤1中，所述化合物A
‑
1与有机碱的摩尔比为1:2～1:6；
[0027]进一步地，所述步骤1中，所述化合物A
‑
1与有机溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:10～1:20；
[0028]进一步地，所述步骤2中，所述碱为无机碱，为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中一种或多种；
[0029]进一步地，所述步骤2中，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、叔丁醇中一种或多种；
[0030]进一步地，所述步骤2中，所述混合溶剂中，水和醇溶剂的体积比(毫升：毫升)为1:1～1:5；
[0031]进一步地，所述步骤2中，所述化合物A
‑
2与碱的摩尔比为1:2～1:5；
[0032]进一步地，所述步骤2中，所述化合物A
‑
2与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:10～1:20；
[0033]进一步地，所述步骤3中，所述钯催化剂为Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3中的一种或多种；
[0034]进一步地，所述步骤3中，所述混合溶剂为极性非质子溶剂和氨水；
[0035]进一步地，所述极性非质子溶剂为DMF、DMA、THF、1,4
‑
Dioxane、Toluene、DME中一种或多种；
[0036]进一步地，所述步骤3中，所述混合溶剂，极性非质子溶剂和氨水的体积比为(毫升：毫升)为1:0.5～1:2；
[0037]进一步地，所述步骤3中，所述化合物A
‑
3与钯催化剂的摩尔比为1:0.1～1:0.5；
[0038]进一步地，所述步骤3中，所述化合物A
‑
3与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:15～1:25；
[0039]根据本专利技术氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，所述化合物A
‑
1与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:1；
[0040]根据本专利技术氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，所述化合物A
‑
1与本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、化合物A
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1和三氟甲磺酸酐在有机碱、有机溶剂存在下，降温发生取代反应，后处理得到化合物A
‑
2；步骤2、化合物A
‑
2中在碱性条件下，加入水和醇溶剂的混合溶剂，进行常温水解反应，后处理得到化合物A
‑
3；步骤3、化合物A
‑
3在钯催化剂存在下，在混合溶剂中与CO发生插羰反应，后处理得到化合物A
‑
4；步骤4、化合物A
‑
4在有机溶剂存在下，进行保护基脱除反应，后处理得到目标产品氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸；其中，所述氨酰基取代的L
‑
苯丙氨酸的结构如下式A所示：合成方法路线如下：其中，R1为烷基；R2为氨基保护基。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述烷基为C1～C10直链或带支链的烷基；所述氨基保护基为烷氧羰基、磺酰基、取代苄基。3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、苄基；所述R2为Boc、Fmoc、Cbz。4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤1中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中一种或多种；所述化合物A
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1与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:1～1:2；所述化合物A
‑
1与有机碱的摩尔比为1:2～1:6；所述化合物A
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1与有机溶剂的重量体积比为1:10～1:20。5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤2中，
所述碱为无机碱，为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中一种或多种；所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、叔丁醇中一种或多种；所述混合溶剂中，水和醇溶剂的体积比(毫升：毫升)为1:1～1:5；所述化合物A
‑
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【专利技术属性】
技术研发人员：徐燕军，楚留超，冯建，邓小艳，谭康利，李政洋，张鑫，
申请(专利权)人：成都泰蓉生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：