一种N-乙酰-L-天门冬氨酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
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乙酰
‑
L
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天门冬氨酸的制备方法


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种N
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乙酰
‑
L
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天门冬氨酸的制备方法。

技术介绍

[0002]N
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乙酰
‑
L
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天门冬氨酸(N
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acetylaspartate, NAA)是一种在大脑中大量存在的代谢物，其作为一种反映神经系统功能情况的重要标志物，广泛应用于核磁共振波谱(proton magnetic resonance spectroscopy,1H MRS)技术对脑内代谢产物的分析中。
[0003]目前N
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乙酰
‑
L
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天门冬氨酸常规的合成路线如下：方法1：该方法以L
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天门冬氨酸为原料，经溴化氢成盐保护，醋酐乙酰化后再水解，产率58%。该方法具有步骤长、三废多、收率低等缺点。
[0004]方法2：该方法以L
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天门冬氨酸为原料，经超声后直接生成N
‑
乙酰
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L
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天门冬氨酸。该方法需要特殊设备，不利于规模化生产。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术公开了一种N
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乙酰
‑
L
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天门冬氨酸的制备方法，具体以L
‑/>天门冬氨酸为原料，经保护、酰化和脱保护三步高效合成N
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乙酰
‑
L
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天门冬氨酸，本专利技术提供的N
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乙酰
‑
L
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天门冬氨酸的制备方法是一种高产率、低成本、三废少、产品质量好和适宜工业化的制备方法。
[0006]反应方程式如下：
本专利技术解决以上技术问题的技术方案是：（1）在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，加入L
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天冬氨酸1.0mol，保持温度10℃~50℃条件下通入六氟丙酮；反应完毕后，回收溶剂Ⅰ后，加二氯甲烷800ml和水300ml，搅拌并分液，再以二氯甲烷400ml萃取水相一次，合并有机相并干燥，浓缩得中间体Ⅰ；（2）取中间体Ⅰ0.70
‑
0.92mol加入溶剂Ⅱ中，加入有机碱0.77
‑
1.4mol，保持温度0℃~50℃条件下滴加乙酰化试剂0.75
‑
1.3mol；反应完毕后，加水400ml，搅拌并分液，有机相干燥后浓缩得中间体Ⅱ；（3）在反应瓶中加入溶剂Ⅲ和水，搅拌下加入无机酸1.2
‑
1.7mol，然后加入中间体Ⅱ0.58
‑
0.85mol，保持温度20℃~80℃条件下反应；反应完毕，以醋酸钠中和至pH=3
‑
4，减压浓缩干，加二氯甲烷1000ml和水200ml萃取分液，有机相减压浓缩至干，以醋酸300ml重结晶后干燥，得N
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乙酰
‑
L
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天门冬氨酸。
[0007]步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为DMSO、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
[0008]步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的一种。
[0009]步骤（2）中所述有机碱为三乙胺、N
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甲基吗啉、N,N
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二异丙基乙胺中的一种。
[0010]步骤（2）中所述乙酰化试剂为乙酸酐、乙酰氯中的一种。
[0011]步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为二氧六环、四氢呋喃中的一种。
[0012]步骤（3）中所述无机酸为盐酸、硫酸中的一种。
[0013]本专利技术一种N
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乙酰
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L
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天门冬氨酸的制备方法优点：1)步骤短；2)三废少；3)成本低、收率高；4)产品质量好。
具体实施方式
[0014]以下结合具体实施例对本专利技术作进一步说明。
[0015]实施例1一种N
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乙酰
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L
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天门冬氨酸的制备方法，具体包括以下步骤：（1）反应瓶中加DMSO 665ml和L
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天冬氨酸133.0g，搅拌并冷却至10
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20℃，缓缓鼓泡通入六氟丙酮4小时。TLC确认L
‑
天冬氨酸完全消失，再搅拌2小时。鼓泡通入氮气1小时
后，70℃以下减压回收DMSO，底液冷至室温，加二氯甲烷800ml和水300ml，充分摇匀后静置分液。再以二氯甲烷400ml萃取水相一次，合并有机相后以无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得中间体Ⅰ，类白色固体259.1g，产率92.2%。
[0016]（2）反应瓶中加入二氯甲烷1300ml和中间体Ⅰ259.1g，搅拌溶解，加三乙胺141.4g，在0
‑
10℃条件下滴加乙酸酐132.6g，加毕搅拌反应24小时。冷至室温，加水400ml，搅拌并分液，有机相以无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得中间体Ⅱ，类白色固体276.9g,产率93.0%。
[0017]（3）反应瓶中加入二氧六环1400ml和水50ml，搅拌加入质量浓度37%的盐酸147.1ml，再加入中间体
Ⅱꢀ
276.9g，20
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30℃反应36小时，以醋酸钠中和至pH=3
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4，减压浓缩至干，加二氯甲烷1000ml和水200ml萃取分液，有机相减压浓缩至干，以醋酸300ml重结晶，得N
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乙酰
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L
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天门冬氨酸131.7g，产率87.8%。白色粉末，熔点140
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142℃，C（c=1,AcOH）=51
ºꢀ
，1HNMR (400 MHz, DMSO
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d6) δ：12.54 (s, 2H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.66
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4.32 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 16.5, 5.6 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 16.5, 7.3 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H).实施例2一种N
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乙酰
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L
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天门冬氨酸的制备方法，具体包括以下步骤：（1）反应瓶中加四氢呋喃1000ml和L
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天冬氨酸133.0g，搅拌并冷却至20
‑
30℃，缓缓鼓泡通入六氟丙酮4小时。TLC确认L
‑
天冬氨酸完全消失，再搅拌2小时。鼓泡通入氮气1小时后，50℃以下减压回收四氢呋喃，底液冷至室温，加二氯甲烷800ml和水300ml，充分摇匀后静置分液。再以二氯甲烷400ml萃取水相一次，合并有机相后以无水硫酸钠干燥，旋干，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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乙酰
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L
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天门冬氨酸的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，加入L
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天冬氨酸1.0mol，保持温度10℃~50℃条件下通入六氟丙酮；反应完毕后，回收溶剂Ⅰ后，加二氯甲烷800ml和水300ml，搅拌并分液，再以二氯甲烷400ml萃取水相一次，合并有机相并干燥，浓缩得中间体Ⅰ；取中间体Ⅰ0.70
‑
0.92mol加入溶剂Ⅱ中，加入有机碱0.77
‑
1.4mol，保持温度0℃~50℃条件下滴加乙酰化试剂0.75
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1.3mol；反应完毕后，加水400ml，搅拌并分液，有机相干燥后浓缩得中间体Ⅱ；在反应瓶中加入溶剂Ⅲ和水，搅拌下加入无机酸1.2
‑
1.7mol，然后加入中间体Ⅱ0.58
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0.85mol，保持温度20℃~80℃条件下反应；反应完毕，以醋酸钠中和，减压浓缩干，加二氯甲烷1000ml和水200ml萃取分液，有机相减压浓缩至干，以醋酸300ml重结晶后干燥，得N
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乙酰
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L
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天门冬氨酸。2.根据权利要求1所述的N
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乙酰
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L

【专利技术属性】
技术研发人员：王坤鹏，韩月林，
申请(专利权)人：南京焕然生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：