一种碘克沙醇的中间体及其制备碘克沙醇的方法技术

本发明专利技术提供了一种碘克沙醇的中间体制备碘克沙醇的方法，碘克沙醇的中间体式VI：5,5

【技术实现步骤摘要】
一种碘克沙醇的中间体及其制备碘克沙醇的方法


[0001]本专利技术涉及医药化工的合成
，尤其涉及一种碘克沙醇的中间体及其制备碘克沙醇的方法。

技术介绍

[0002]碘克沙醇(Visipaque)是第三代等渗非离子型碘造影剂，FDA公开的CHEMISTRY REVIEW(S)信息显示，该产品的剂型为注射剂，270mg/ml、320mg/ml两种规格，其作用原理为结合碘在血管和组织内吸收X射线造成影像显示。具有如下所示的结构式：
[0003][0004]碘克沙醇最初是由挪威尼科梅德公司(Nycomed)开发，于1993年正式推向市场，并且大量生产。其化学名为：5,5
′‑
[(2
‑
羟基
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1,3
‑
丙二基)双(乙酰基亚氨基)]双[N,N
′‑
双(2,3
‑
二羟丙基)
‑
2,4,6
‑
三碘代
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1,3
‑
苯二甲酰胺]。
[0005]碘克沙醇是双聚体非离子型含碘造影剂的代表，适用于锥管内造影、心脑血管造影、静脉内尿路造影。具有毒性低、性质稳定、粘度低、等渗等优点，具有非常良好的市场前景。
[0006]由于非离子X
‑
射线造影剂直接注射入人体血管中，具有用量规格高，因此对其原料药质量具有很高要求。然而，现有碘克沙醇的制备方法产品纯度低，杂质含量高，尤其是关键杂质G含量偏大，合成效率低，收率低，无法保证连续生产出质量稳定的产品。
[0007]专利CN103058880B报道了一种合成碘克沙醇的制备方法，该方法以5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酸为起始物料，经乙酰化1、双聚、乙酰化2、氯代、缩合、脱保护制备得到碘克沙醇。优点在于未使用原研关键中间体“化合物A”，与原研专利相比不构成侵权；各步骤可析出固体利于纯化；缺点在于四步化学成键反应，需要使用氯化亚砜，操作复杂、酸性强、易挥发、对设备要求高、环境不友好，合成周期长。该专利合成路线如下所示：
[0008][0009]专利EP0108638B报道了一种碘克沙醇制备方法，该方法以5
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氨基
‑
2,4,6
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三碘异酞酸为起始物料，经氯代、乙酰化、缩合、双聚制备得到碘克沙醇。优点在于合成周期短，操作简单，“一锅法”制备得到化合物A，产生的三废较少；缺点在于需要使用氯化亚砜，酸性强、易挥发、对设备要求高、环境不友好，双聚反应得到的碘克沙醇粗品纯度约80％，且还有2％的杂质几乎不能除去，需借助液相色谱法(EP108638)或连续结晶法(CN101293885，重结晶4～5次)，纯化成本高。该专利合成路线如下所示：
[0010][0011]专利WO0047549A报道了一种碘克沙醇制备方法，该方法以5
‑
硝基间苯二甲酸为起始物料，经酯化、缩合、还原、碘代、乙酰化、双聚制备得到碘克沙醇。优点在于未使用氯化亚砜，环境友好，对设备要求不高，后处理方便，制备得到样品为固体，便于纯化；缺点在于合成周期较长，操作复杂，成品纯度低，尤其是关键杂质碘克沙醇杂质G偏大。该专利合成路线如下所示：
[0012]
技术实现思路

[0013]针对上述存在的问题，本专利技术目的在于提供一种质量稳定，反应条件温和，对设备损害低，工艺简单，绿色环保，环境友好且成本低的利用碘克沙醇中间体制备碘克沙醇的方法。
[0014]为了达到上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0015]一种碘克沙醇的中间体：
[0016][0017]本专利技术的中间体制备碘克沙醇的方法如下：
[0018][0019]相比于传统的先加碘再双聚的工艺，采用本专利技术的工艺路线；因式V未与碘结合，在化学反应过程中，其双聚工序空间位阻更小，更加利于后续双聚，故制备得到式VI存在显著优势；最终制备得到的碘克沙醇纯度高、杂质含量低、合成效率高且收率高。制备的碘克沙醇成品中：本专利技术的工艺制得的碘克沙醇成品，其总杂含量≤1.0％，杂质G含量≤0.5％；改进及优选后成品中：总杂含量≤0.3％，杂质G含量≤0.05％。
[0020]本专利技术的中间体VI在酸性条件下与碘/碘酸钾反应，中间体VI与碘/碘酸钾的投料摩尔比为1:0.5～1.0；反应温度40～80℃，反应8～24小时；反应结束后用氢氧化钠调pH至弱酸性，pH为5.5～6.5，经制备纯化、纳滤、超滤和喷雾干燥制备得到式VII所示的碘克沙醇。
[0021]本专利技术提供的用于制备碘克沙醇(Iodixanol)的中间体5,5
′‑
[(2
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羟基
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1,3
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丙二基)双(乙酰基亚氨基)]双[N,N
′‑
双(2,3
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二羟丙基)
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1,3
‑
苯二甲酰胺](式VI)可通过以下方法得到：
[0022][0023]碘克沙醇中间体5,5
′‑
[(2
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羟基
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1,3
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丙二基)双(乙酰基亚氨基)]双[N,N
′‑
双(2,3
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二羟丙基)
‑
1,3
‑
苯二甲酰胺](式VI)的合成方法，其具体步骤为：
[0024]1)以5
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硝基间苯二甲酸二甲酯(式I)为起始原料，与氨基甘油在30℃～40℃下反应3～4小时，得5
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硝基
‑
N,N'
‑
双(2,3
‑
二羟基丙基)
‑
1,3
‑
苯二甲酰胺(式II)；其中，式I所示的原料/氨基甘油的投料摩尔比值为4～8:4，优选4～6:4。
[0025]2)由步骤1)得到的式II在钯碳催化条件和氢气压力作用下，反应4～5小时，得5
‑
氨基
‑
N,N'
‑
双(2,3
‑
二羟基丙基)
‑
1,3
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苯二甲酰胺(式III)；其中，氢气压力0.2MPa～1.5MPa，优选0.4MPa～1.2MPa；反应温度0℃～60℃，优选40℃～60℃；钯碳用量10％～50％，优选20％。
[0026]3)由步骤2)得到的式III在酸性环境下，与乙酰化试剂反应3～4小时，得((5
‑
乙酰氨基间苯二甲酰基)双(氮杂二基))双(3,1,2,3
‑
三基丙烷)四乙酸酯(式IV)；其中，反应温度40℃～100℃，优选70℃～80℃；式III所示的原料/乙酸酐的投料摩尔比为1:5～20，优选1:15。
[0027]4)由步骤3)得到的式IV在碱性环境下反应，反应2～3小时脱本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种碘克沙醇中间体制备碘克沙醇的方法，其特征在于，所述中间体的化学式如下：所述中间体制备碘克沙醇的方法如下：2.如权利要求1所述的碘克沙醇的中间体制备碘克沙醇的方法，其特征在于，所述方法制备的碘克沙醇成品中：总杂含量≤1.0％，杂质G含量≤0.5％；3.如权利要求2所述的碘克沙醇的中间体制备碘克沙醇的方法，其特征在于，所述方法制备的碘克沙醇成品中：总杂含量≤0.3％，杂质G含量≤0.05％。4.如权利要求1
‑
3任意一项所述的碘克沙醇的中间体制备碘克沙醇的方法，其特征在于，所述的中间体VI在酸性条件下与碘/碘酸钾反应，中间体VI与碘/碘酸钾的投料摩尔比为1:3.0～8.0；在40℃～80℃下反应8～24小时；反应结束后用氢氧化钠水溶液调pH至5.5～6.5，经制备纯化、纳滤、超滤和喷雾干燥制备得到式VII所示的碘克沙醇。5.如权利要求4所述的碘克沙醇中间体制备碘克沙醇的方法，其特征在于，所述的纯化采用磷酸盐体系进行纯化，磷酸盐体系包含流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液；流动相B：乙腈。
6.一种如权利要求1所述的碘克沙醇的中间体的制备方法，所述的制备方法如下：7.如权利要求6所述的碘克沙醇的中间体的制备方法，其特征在于，所述的的制备方法如下：1)以式I所示的5
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硝基间苯二甲酸二甲酯为起始原料，与氨基甘油反应，得式II所示的中间体；其中，式I与氨基甘油的投料摩尔比为4～8:4；2)由步骤1)得到的式II所示的中间体溶液，在钯碳催化条件下，氢化还原反应，反应结束后，氮气置换2次，过滤钯碳得到式III反应液，用于下步工序生产；其中，氢气压力0.2MPa～1.5MPa；反应温度0℃～60℃；钯碳用量10％～50％；3)由步骤2)得到的式III所示的中间体溶液，在酸性环境下，与乙酰化试剂反应，生成式IV所示的中间体反应液，用于下步工序生产；反应温度40℃～100℃；式III...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱万里，闫雪峰，代国宏，胡学建，
申请(专利权)人：江苏宇田医药有限公司，
类型：发明
国别省市：