一种碘佛醇的中间体及其制备碘佛醇的方法技术

本发明专利技术公开了一种碘佛醇的中间体及其制备碘佛醇的方法，碘佛醇的中间体式VI：N,N双(2,3

【技术实现步骤摘要】
一种碘佛醇的中间体及其制备碘佛醇的方法


[0001]本专利技术涉及医药化工的合成
，具体是一种碘佛醇的中间体及其制备碘佛醇的方法。

技术介绍

[0002]碘佛醇(Ioversol)为三碘低渗非离子型造影剂，FDA公开的CHEMISTRY REVIEW(S)信息显示，该产品的剂型为注射剂，其作用原理为结合碘在血管和组织内吸收X射线造成影像显示。具有如下所示的结构式：
[0003][0004]碘佛醇(Ioversol)原研是美国万灵科(后并入Tyco Healthcare)，1988年获FDA批准于美国上市，商品名(安射力)，是美国市场主要造影剂之一。该产品1999年进入国内市场。其化学名为：N,N
′‑
双(2,3
‑
二羟基丙基)
‑5‑
[N
‑
(2
‑
羟乙基)羟乙酰氨基]‑
2,4,6
‑
三碘
‑
1,3
‑
苯二甲酰胺。
[0005]碘佛醇是三碘低渗非离子型造影剂，适用于锥管内造影、心脑血管造影、静脉内尿路造影。具有毒性低、性质稳定、粘度低、等渗等优点，具有非常良好的市场前景。
[0006]由于非离子X
‑
射线造影剂直接注射入人体血管中，具有用量规格高，因此对其原料药质量具有很高要求。然而，现有碘佛醇的制备方法产品纯度低，杂质含量高，尤其是关键杂质氯乙醇残留偏大，合成效率低，收率低，无法保证连续生产出质量稳定的产品。
>[0007]专利CN112543751报道了一种合成碘佛醇的制备方法，该方法以5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酸为起始物料，经缩合工序1、氯代工序、缩合工序2、水解
‑
精制工序、烷基化工序制备得到碘佛醇。优点在于反应周期短，操作简单，“一锅法”制备得到碘佛醇，产生的三废较少；缺点在于需要使用氯化亚砜，酸性强、易挥发、对设备要求高、环境不友好；所使用的原料乙酰氧基乙酰氯稳定性差，市场不易购买，副反应多，总收率低。该专利合成路线如下所示：
[0008][0009]专利US4396598报道了一种碘佛醇制备方法，该方法以5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酸为起始物料，经氯代工序、缩合工序1、乙酰化工序、缩合工序2、水解
‑
精制工序、烷基化工序得到碘佛醇。优点在于各步骤可析出固体利于纯化；缺点在于需要使用氯化亚砜，酸性强、易挥发、对设备要求高、环境不友好，该专利已授权存在侵权风险，所使用的的原料乙酰氧基乙酰氯稳定性差，质量需严格控制，成本不易控制。该专利合成路线如下所示：
[0010][0011]专利WO2018228546报道了一种碘佛醇制备方法，该方法以5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞二甲酰氯为起始物料，经缩合工序1、纯化工序、缩合工序2、水解
‑
精制工序、烷基化工序制备得到碘佛醇。优点在于未使用氯化亚砜、环境友好、对设备要求不高，后处理方便，制备得到样品为固体，便于纯化；缺点在于合成周期较长，操作复杂，该专利在中国、欧洲及美国
存在侵权风险。该专利合成路线如下所示：
[0012][0013]为此，我们提出一种碘佛醇的中间体及其制备碘佛醇的方法。

技术实现思路

[0014]本专利技术的目的在于提供一种碘佛醇的中间体及其制备碘佛醇的方法，以解决现有技术中的问题。
[0015]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种碘佛醇的中间体制备碘佛醇的方法，所述中间体的化学式如下：
[0016][0017]所述中间体制备碘佛醇的过程如下：
[0018][0019]所述中间体制备碘佛醇的方法为：所述中间体VI在酸性条件下与碘/碘酸钾反应，中间体VI与碘/碘酸钾的投料摩尔比为1:3.0
‑
8.0；在40℃
‑
80℃下反应8
‑
24小时；反应结束后用氢氧化钠水溶液调pH至5.5
‑
6.5，经制备纯化、纳滤、超滤和喷雾干燥制备得到式VII所示的碘佛醇。
[0020]优选的，所述方法制备的碘佛醇成品中：总杂含量≤1.2％，杂质氯乙醇含量≤0.64ppm。
[0021]优选的，所述方法制备的碘佛醇成品中：总杂含量≤0.5％，杂质氯乙醇含量≤0.1ppm。
[0022]优选的，所述纯化采用磷酸盐体系进行纯化，磷酸盐体系包含流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液；流动相B：乙腈。
[0023]碘佛醇的中间体的制备方法，其特征在于：反应方程式如下：
[0024][0025]制备方法包括以下不步骤：
[0026]以式I所示的5
‑
硝基间苯二甲酸二甲酯为起始原料，与氨基甘油反应，得式II所示的中间体；其中，式I与氨基甘油的投料摩尔比为4
‑
8:4；
[0027]由步骤1)得到的式II所示的中间体溶液，在钯碳催化条件下，氢化还原反应，反应
结束后，氮气置换2次，过滤钯碳，浓缩得式II I所示中间体，用于下步工序生产；其中，氢气压力0.2MPa
‑
1.5MPa；反应温度0℃
‑
60℃；钯碳用量10％
‑
50％；
[0028]由步骤2)得到的式III所示的中间体，与酰化试剂反应，加入丙酮、水析晶，过滤，氢氧化钠溶液溶解，得式IV所示的中间体溶液，用于下步工序生产；反应温度40℃
‑
100℃；式III与氯乙酰氯的投料摩尔比为1:5
‑
10；
[0029]由步骤3)得到的式IV所示的中间体溶液，在弱酸环境下反应，在酸性条件下析出固体，生成式V所示的中间体；反应的pH＝5.5
‑
6.5；反应温度80℃
‑
120℃；析晶温度0
‑
40℃；析晶时间4
‑
24小时；
[0030]步骤4)得到的式V所示的中间体，在碱性条件下，与氯乙醇反应，反应结束后，用盐酸调pH至酸性，减压浓缩至干，得式VI所示的中间体，用于下步工序；反应液温度20℃
‑
50℃；反应时间4
‑
15小时；式V与氯乙醇的投料摩尔比为1:1
‑
10；盐酸调节pH至1.0
‑
7.0。
[0031]优选的，所述步骤1)中，式I与氨基甘油的投料摩尔比为4
‑
6:4。
[0032]优选的，所述步骤1)中，使用的溶剂选自甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或两种。
[0033]优选的，所述步骤2)中，氢气压力为0.4MPa
‑
1.2MPa；反应温度为40℃
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种碘佛醇的中间体制备碘佛醇的方法，其特征在于：所述中间体的化学式如下：所述中间体制备碘佛醇的过程如下：所述中间体制备碘佛醇的方法为：所述中间体VI在酸性条件下与碘/碘酸钾反应，中间体VI与碘/碘酸钾的投料摩尔比为1:3.0
‑
8.0；在40℃
‑
80℃下反应8
‑
24小时；反应结束后用氢氧化钠水溶液调pH至5.5
‑
6.5，经制备纯化、纳滤、超滤和喷雾干燥制备得到式VII所示的碘佛醇。2.根据权利要求1所述的一种碘佛醇的中间体制备碘佛醇的方法，其特征在于：所述方法制备的碘佛醇成品中：总杂含量≤1.2％，杂质氯乙醇含量≤0.64ppm。3.根据权利要求2所述的一种碘佛醇的中间体制备碘佛醇的方法，其特征在于：所述方法制备的碘佛醇成品中：总杂含量≤0.5％，杂质氯乙醇含量≤0.1ppm。4.根据权利要求1所述的一种碘佛醇的中间体制备碘佛醇的方法，其特征在于：所述纯化采用磷酸盐体系进行纯化，磷酸盐体系包含流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液；流动相B：乙腈。5.一种如权利要求1所述的碘佛醇的中间体的制备方法，其特征在于：反应方程式如下：
制备方法包括以下不步骤：1)以式I所示的5
‑
硝基间苯二甲酸二甲酯为起始原料，与氨基甘油反应，得式II所示的中间体；其中，式I与氨基甘油的投料摩尔比为4
‑
8:4；2)由步骤1)得到的式II所示的中间体溶液，在钯碳催化条件下，氢化还原反应，反应结束后，氮气置换2次，过滤钯碳，浓缩得式III所示中间体，用于下步工序生产；其中，氢气压力0.2MPa
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1.5MPa；反应温度0℃
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60℃；钯碳用量10％
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50％；3)由步骤2)得到的式III所示的中间体，与酰化试剂反应，加入丙酮、水析晶，过滤，氢氧化钠溶液溶解，得式IV所示的中间体溶液，用于下步工序生产；反应温度40℃
‑
100℃；式III与氯乙酰氯的投料摩尔比为1:5
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10；4)由步骤3)得到的式IV所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱万里，孙岩，闫雪峰，代国宏，
申请(专利权)人：江苏宇田医药有限公司，
类型：发明
国别省市：