一种沙库巴曲钙的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种沙库巴曲钙的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：将化合物1加入预先制备好的混合溶液中进行酯化和脱保护基反应，酯化和脱保护基反应完毕，减压浓缩至干，加入非极性溶剂搅拌溶解，再加入丁二酸酐和三乙胺进行酰化反应，酰化反应结束，依次加入水淬灭、酸洗涤、水洗涤，静置收集有机层；向所得的有机层中加入碱金属弱酸盐水溶液进行成钠盐反应，分去有机层，水层中加入助晶溶剂后再滴加氯化钙水溶液，离心、洗涤、干燥得到沙库巴曲钙。本发明专利技术所述的制备方法能有效避免酰胺杂质、二钠盐杂质的生成，有效改善沙库巴曲钙盐结晶过细易离心和干燥的困难，具有工艺过程简洁、生产成本低、质量可控、适合工业规模化生产的特点。的特点。

【技术实现步骤摘要】
一种沙库巴曲钙的制备方法


[0001]本专利技术属于制药工艺
，具体涉及一种沙库巴曲钙的制备方法。

技术介绍

[0002]诺华公司开发的心血管治疗药物——沙库巴曲缬沙坦钠于2015年7月经FDA批准上市，用于治疗射血分数降低的心力衰竭患者，可有效降低心血管死亡和心衰住院风险。鉴于其在降低心血管关键风险的优越表现，在未来数年，心血管领域将无任何药物能与之抗衡，沙库巴曲缬沙坦钠将引领心血管治疗大跨步进入新的时代。
[0003]目前合成沙库巴曲缬沙坦钠的方法基本是由沙库巴曲与缬沙坦及氢氧化钠的水溶液共结晶而制得，沙库巴曲缬沙坦钠共晶体的工艺比较成熟，沙库巴曲为液态油状物，不便于纯化、贮存和运输，通常是将其与钙离子成盐获得白色固体沙库巴曲钙，再与缬沙坦共晶制备沙库巴曲缬沙坦钠。
[0004]文献《沙库巴曲有关物质的合成》（中国医药工业杂志，2018,49（10），1392
‑
1398）中报道了经(2R,4S)
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([1,1'
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联苯 ]‑4‑
基)
‑4‑
(叔丁氧羰基氨基)
‑2‑
甲基戊酸(化合物1)与氯化亚砜在乙醇溶剂中进行酯化和脱保护基反应得到中间体Ⅱ——(2R,4S)
‑5‑
([1,1'
‑
联苯基]‑4‑
基)
‑4‑
氨基
‑2‑
甲基戊酸乙酯盐酸盐，再与丁二酸酐进行酰化反应得到中间体Ⅲ（沙库巴曲）、与氢氧化钠成中间体Ⅳ（沙库巴曲钠盐）、与氯化钙成盐制备得到沙库巴曲钙。该工艺在工业化放大生产中存在以下问题：化合物1与氯化亚砜进行酯化和脱保护反应过程中释放大量的氯化氢和二氧化硫，二氧化硫为3类致癌物，对操作人员的呼吸系统毒害较大；在氯化亚砜的作用下，化合物1先与氯化亚砜生成酰氯，容易与分子结构中脱保护后的氨基发生分子内酰胺化缩合反应形成酰胺杂质；与氢氧化钠成沙库巴曲钠盐的过程中，由于碱性较强，容易发生水解反应生产二钠盐杂质；与氯化钙成盐制备得到沙库巴曲钙过程中，产品包裹有氢氧化钙，造成含量偏低；制备得到的沙库巴曲钙颗粒极细，不易离心和干燥。其合成路线为：
在中间体Ⅱ制备过程中，化合物1与氯化亚砜进行反应，会生成酰胺杂质，其反应过程如下：在中间体Ⅳ（沙库巴曲钠）制备过程中，中间体Ⅲ（沙库巴曲）在氢氧化钠强碱作用下容易发生水解反应生产二钠盐杂质，其反应过程如下：中国专利CN 113135836A公开了一种沙库巴曲钙盐的制备方法，以化合物(2R)
‑1‑
((1,1
’‑
联苯)
‑4‑
基)
‑3‑
羟基丙烷
‑2‑
基
‑
氨基芴甲氧羰酰酯为起始原料，经TEMPO催化氧化、与叔丁氧甲酰基亚乙基三苯基膦Wittig反应、贵金属钯催化剂催化氢化、氯化亚砜作用下与乙醇酯化反应、与丁二酸酐酰化反应、先后与氢氧化钠和氯化钙成盐制备得到沙库巴曲钙盐。该工艺路线需要用到昂贵的催化剂TEMPO、含钯催化剂、叔丁氧甲酰基亚乙基三苯基膦，催化氢化需要在4
‑
6MPa压力下进行对设备要求较高，与氯化钙成钙盐制备得到的沙库巴曲钙盐由于颗粒极细而不易离心和干燥。整个路线存在生产成本高、安全风险较大的
缺陷，不利于规模化放大应用。
[0005]中国专利CN110845349B公开了一种中间体Ⅱ的制备方法，使用过量很多的氯化亚砜，反应过程会产生大于1%的酰胺杂质，后处理需加入大量的乙酸乙酯来去除酸以及酰胺杂质来达到质量要求，致使收率较低，并且使用很多的氯化亚砜、无水乙醇、乙酸乙酯等导致试剂和溶剂成本过高，存在着明显的工艺缺陷。
[0006]中国专利CN110818581A公开了一种用于纯化中间体Ⅱ的方法，通过在后处理过程中加入缚酸剂，与过量的氯化亚砜、盐酸等酸性物质反应，形成酸式盐，反应液浓缩，再用乙酸乙酯去除其中的不溶物，增加了后处理步骤，不利于工业化生产应用。
[0007]中国专利CN115677521A公开了一种高纯度沙库巴曲钙的制备方法，仍然是在氯化亚砜的作用下进行酯化和脱保护基反应，与丁二酸酐酰化反应结束依然是先后与氢氧化钠成钠盐和氯化钙成盐制备得到沙库巴曲钙盐。该工艺路线无法避免在氯化亚砜作用下生成酰胺杂质、在强碱氢氧化钠作用下生成二钠盐杂质，以及出现与氯化钙成钙盐不易离心和干燥的问题。
[0008]上述沙库巴曲钙的制备方法均采用氯化亚砜的作用下进行酯化和脱保护基反应、与丁二酸酐酰化反应结束后先后与氢氧化钠成钠盐和氯化钙成盐进行制备，无法有效解决工艺路线中生成酰胺杂质、二钠盐杂质，以及沙库巴曲钙盐不易离心和干燥的问题。

技术实现思路

[0009]针对现有技术的缺陷和不足，本专利技术的目的在于提出一种沙库巴曲钙的制备方法。本专利技术所述的制备方法能有效避免酰胺杂质、二钠盐杂质的生成，有效改善沙库巴曲钙盐结晶过细易离心和干燥的困难，具有工艺过程简洁、生产成本低、质量可控、适合工业规模化生产的特点。
[0010]本专利技术所述的沙库巴曲钙的合成路线如下：本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
一种沙库巴曲钙的制备方法，包括如下步骤：（1）首先将无水乙醇降温，搅拌条件下保持10～15℃的温度，加入乙酰氯，加入完毕后，继续在10～15℃下搅拌，得到混合溶液；然后将(2R,4S)
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([1,1'
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联苯 ]‑4‑
基)
‑4‑
(叔丁氧羰基氨基)
‑2‑
甲基戊酸加入到所述混合溶液中，进行酯化和脱保护基反应，酯化和脱保护基反应完毕后，减压浓缩至干，加入非极性溶剂搅拌溶解，再加入丁二酸酐和三乙胺进行酰化反应，酰化反应后，依次进行水淬灭和洗涤，静置收集有机层；（2）向步骤（1）所述有机层中加入碱金属弱酸盐水溶液进行成钠盐反应，分去有机层，在水层中加入助晶溶剂，然后再加入氯化钙水溶液，最后经离心、洗涤和干燥后，即制得所述沙库巴曲钙。
[0011]优选的，步骤（1）所述将无水乙醇降温为降温至10℃。
[0012]优选的，步骤（1）所述继续在10～15℃下搅拌的时间为15min。
[0013]优选的，步骤（1）所述(2R,4S)
‑5‑
([1,1'
‑ꢀ
联苯 ]‑4‑
基)
‑4‑
(叔丁氧羰基氨基)
‑2‑
甲基戊酸：乙酰氯：无水乙醇的用量比为1kg：0.225～0.300kg：3～10L。
[0014]优选的，步骤（1）所述酯化和脱保护基反应的方式为：首先升温至35～40℃反应2h，然后继续升温至70～75℃反应2h。
[0015]优选的，步骤（1）所述非极性溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
[0016]优选的，步骤（1）所述(2R,4S)
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([1,1'
‑ꢀ
联苯 ]‑4‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种沙库巴曲钙的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）首先将无水乙醇降温，搅拌条件下保持10～15℃的温度，加入乙酰氯，加入完毕后，继续在10～15℃下搅拌，得到混合溶液；然后将(2R,4S)
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([1,1'
‑ꢀ
联苯 ]
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基)
‑4‑
(叔丁氧羰基氨基)
‑2‑
甲基戊酸加入到所述混合溶液中，进行酯化和脱保护基反应，酯化和脱保护基反应完毕后，减压浓缩至干，加入非极性溶剂搅拌溶解，再加入丁二酸酐和三乙胺进行酰化反应，酰化反应后，依次进行水淬灭和洗涤，静置收集有机层；（2）向步骤（1）所述有机层中加入碱金属弱酸盐水溶液进行成钠盐反应，分去有机层，在水层中加入助晶溶剂，然后再加入氯化钙水溶液，最后经离心、洗涤和干燥后，即制得所述沙库巴曲钙。2. 根据权利要求1所述一种沙库巴曲钙的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述(2R,4S)
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([1,1'
‑ꢀ
联苯 ]
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基)
‑4‑
(叔丁氧羰基氨基)
‑2‑
甲基戊酸：乙酰氯：无水乙醇的用量比为1kg：0.225～0.300kg：3～10L。3. 根据权利要求2所述一种沙库巴曲钙的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述(2R,4S)
‑5‑
([1,1'
‑ꢀ
联苯 ]
‑4‑
基)
‑4‑
(叔丁氧羰基氨基)
‑2‑
甲基戊酸：非极性溶剂：丁二酸酐：三乙胺的用量比为1 kg：5～10L：0.28～0.32kg：0.66～0.8...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖俊，黄丽，杨申坤，常永杰，邹谨霜，曾建华，邬德琦，冯蕾，马文静，
申请(专利权)人：华中药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：