一种奥希替尼中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种奥希替尼中间体的合成方法，以2

【技术实现步骤摘要】
一种奥希替尼中间体的合成方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求享有2023年03月16日提交的申请号为202310254086X，专利技术名称为“一种奥希替尼中间体的合成方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容结合在本文中。


[0003]本专利技术涉及一种奥希替尼中间体的合成方法，属于中间体合成


技术介绍

[0004]奥希替尼，英文名：Osimertinib，商品名：Tagrisso，或称：AZD9291，原研公司为阿斯利康。该药于2015年11月FDA加速在美国批准上市，欧洲在2016年2月份上市，随后日本在同年3月批准上市，之后中国也于2019年3月24日批准该药上市。
[0005]奥希替尼是一种新型的第三代可口服、选择性的不可逆抑制剂，主要针对EGFRT790M耐药突变，而野生型的EGFR不会受到此药的影响。
[0006]目前，已有多个国家(包括美国、日本、中国、欧盟)获得批准将奥希替尼用于一线治疗EGFR晚期非小细胞肺癌(NSCLC)和二线治疗EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC患者。
[0007]文献报道的奥希替尼的制备方法，主要有以下几种：
[0008]方法一：，以1
‑
甲基吲哚和2,4
‑
二氯嘧啶为原料，经过5步反应得到产品奥希替尼，合成路线如下：
[0009][0010]该路线基本思路是通过起始物料的官能团的逐步累加制备目标化合物，采用铁粉还原法，反应后处理要先用离子交换树脂进行预处理，然后柱层析纯化，不利于工业生产，并且最后一步酰胺反应采用超低温反应和柱层析纯化，限制了工业应用。
[0011]方法二：4
‑
氟
‑2‑
甲氧基硝基苯胺Boc保护后与N,N,N
’‑
三甲基乙二胺及丙烯酰氯等反应，合成路线如下：
[0012][0013]该方法合成路线步骤较长，并且带Boc基团的产物多为油状物，不容易分离提纯，需要用到柱层析，限制了工业应用。
[0014]方法三：以2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯胺为原料通过环化合成嘧啶环反应步骤，合成路线如下：
[0015][0016]该路线简洁但是成环反应中副产物较多，总产率较低，太早引入丙烯酰胺基团可能是主要原因。
[0017]综上可知，结构式为的奥希替尼中间体是合成奥希替尼的关键中间体。
[0018]因此，本申请提供一种奥希替尼中间体的合成方法。

技术实现思路

[0019]本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种奥希替尼中间体的合成方法，能够以2
‑
氨基
‑5‑
氟
‑4‑
硝基苯酚为原料获得奥希替尼中间体。
[0020]为达到上述目的，本专利技术是采用下述技术方案实现的：
[0021]本专利技术提供一种奥希替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
[0022]以2
‑
氨基
‑5‑
氟
‑4‑
硝基苯酚为原料，经过环化反应、取代反应、还原反应、酰胺化反应、水解反应和甲基化反应生成奥希替尼中间体；
[0023]所述奥希替尼中间体的结构式如下：
[0024][0025]进一步地，所述环化反应包括：
[0026]将2
‑
氨基
‑5‑
氟
‑4‑
硝基苯酚、环化试剂以及第一碱溶于第一有机溶剂中，并在回流温度下反应6小时；
[0027]将反应物温度降至室温，并将反应物的pH值调节为pH＝6
‑
7；
[0028]将反应物温度降至0
‑
5℃后，经保温析晶、过滤、洗涤以及干燥处理后，获得化合物II；所述2
‑
氨基
‑5‑
氟
‑4‑
硝基苯酚的结构式如下：
[0029][0030]进一步地，所述环化试剂选自1,1
’‑
羰基二咪唑、尿素、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯中的任一种。
[0031]优选的，所述环化试剂为1,1
’‑
羰基二咪唑。
[0032]进一步地，所述第一碱选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、吡啶中的任一种。
[0033]优选的，所述第一碱为三乙胺。
[0034]进一步地，所述有机溶剂选自1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的任一种。
[0035]优选的，所述有机溶剂为1,4
‑
二氧六环。
[0036]进一步地，所述2
‑
氨基
‑5‑
氟
‑4‑
硝基苯酚、环化试剂以及第一碱的摩尔比为1:(1～1.5):(1～2)。
[0037]进一步地，所述取代反应包括：
[0038]将化合物II、取代试剂以及第二碱溶于第二有机溶剂中，并在回流温度下反应8小时；
[0039]将反应物温度降至室温，并加入去离子水稀释有机溶剂，有利于下一步析晶过程；
[0040]将反应物温度降至0
‑
5℃后，经保温析晶、过滤、洗涤以及干燥处理后，获得化合物III；所述化合物II的结构式如下：
[0041][0042]进一步地，所述取代试剂包括N,N,N
’‑
三甲基乙二胺。
[0043]进一步地，所述第二碱选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、吡啶中的任一种。
[0044]优选的，所述第二碱为N,N
‑
二异丙基乙胺。
[0045]进一步地，所述第二有机溶剂选自1,4
‑
二氧六环、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚中的任一种。
[0046]优选的，所述第二有机溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0047]进一步地，所述化合物II、取代试剂以及第二碱的摩尔比为1:(1～1.5):(1.5～2)。
[0048]进一步地，所述还原反应包括：
[0049]将化合物III溶于第三有机溶剂中后，加入催化剂和氢气，并将反应物温度升至70℃以上反应8小时；
[0050]将反应物温度降至室温后，经过滤、浓缩处理后，获得化合物IV；
[0051]所述化合物III的结构式如下：
[0052][0053]进一步地，所述催化剂选自钯碳、铂碳、雷尼镍中的任一种，其中，钯碳的钯含量为1％
‑
10wt％，铂碳的铂含量为1％
‑
10wt％。
[0054]优选的，所述催化剂为钯碳。
[0055]进一步地，所述第三有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、1,4
‑
二氧六环、乙酸乙酯中的任一种。
[本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥希替尼中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以2
‑
氨基
‑5‑
氟
‑4‑
硝基苯酚为原料，经过环化反应、取代反应、还原反应、酰胺化反应、水解反应和甲基化反应生成奥希替尼中间体；所述奥希替尼中间体的结构式如下：2.根据权利要求1所述的奥希替尼中间体的合成方法，其特征在于，所述环化反应包括：将2
‑
氨基
‑5‑
氟
‑4‑
硝基苯酚、环化试剂以及第一碱溶于第一有机溶剂中，并在回流温度下反应6小时；将反应物温度降至室温，并将反应物的pH值调节为pH＝6
‑
7；将反应物温度降至0
‑
5℃后，经保温析晶、过滤、洗涤以及干燥处理后，获得化合物II；所述2
‑
氨基
‑5‑
氟
‑4‑
硝基苯酚的结构式如下：3.根据权利要求1所述的奥希替尼中间体的合成方法，其特征在于，所述取代反应包括：将化合物II、取代试剂以及第二碱溶于第二有机溶剂中，并在回流温度下反应8小时；将反应物温度降至室温，并加入去离子水稀释有机溶剂；将反应物温度降至0
‑
5℃后，经保温析晶、过滤、洗涤以及干燥处理后，获得化合物III；所述化合物II的结构式如下：4.根据权利要求1所述的奥希替尼中间体的合成方法，其特征在于，所述还原反...

【专利技术属性】
技术研发人员：茅仲平，
申请(专利权)人：常熟泓德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：