【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种hiv-1衣壳抑制剂中间体及其合成方法，属于药物中间体合成。
技术介绍
1、n-boc-3-哌嗪酮作为一种重要的化工或医药中间体被广泛应用，例如：苯丙氨酸衍生物新型hiv-1衣壳抑制剂。
2、由于衣壳对病毒是至关重要的，而编码它的rna相当稳定，破坏衣壳能够给艾滋病毒带来致命的打击。
3、2h-吡嗪酮[1,2-c]嘧啶作为hiv整合酶的抑制剂，通过干扰病毒生命周期的多个重要环节来抑制hiv-1复制，而且不会迅速出现耐药性风险,因此，能够用于治疗接受过多次治疗的多药耐药(mdr)hiv患者，即医疗需求未得到满足的患者人群。此外，目前还正在研究该类药物用于治疗hiv以及用于暴露前预防(prep)，但是，目前该类药物的合成工艺存在以下缺陷：
4、两步合成工艺，处理繁琐，特别是在关完环后生成1,4-哌嗪-2酮乙醇溶液需要浓缩后加10倍体积水稀释，水相用20倍体积二氯甲烷萃取三次。由于1,4-哌嗪-2酮乙醇具有较好的水溶性，导致需要使用大量的萃取剂，而产品回收率偏低，一般小于等于70％。
5、因此，本申请提出一种hiv-1衣壳抑制剂中间体及其合成方法。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种hiv-1衣壳抑制剂中间体及其合成方法，能够直接利用关环反应的产物进行boc保护反应，缩短了工艺周期，节约合成成本。
2、为达到上述目的，本专利技术是采用下述技术方案实现的：
3、一方面
4、采用串联法，以氯代乙酸乙酯和1,2-乙二胺为原料在碱性条件下进行关环反应生成哌嗪-2-酮溶液，并直接利用关环反应的产物哌嗪-2-酮溶液进行boc保护反应，获得hiv-1衣壳抑制剂中间体n-boc-3-哌嗪酮。
5、进一步的，所述关环反应包括：
6、将氯代乙酸乙酯加入机溶剂ⅰ中；
7、在氮气保护下，控制反应液温度体系内温为20～25℃,并将1,2-乙二胺加入反应液中，控制反应液温度体系内温为0～5℃，并在预设时间内将乙醇钠的乙醇溶液匀速滴加入反应液中，控制反应液温度体系内温为20～25℃,并搅拌反应，过滤，获得哌嗪-2-酮溶液。
8、进一步的，所述关环反应中：
9、所述预设时间为2h；
10、在一些优选的实施例中，所述有机溶剂ⅰ选自醇类；
11、在一些优选的实施例中，所述搅拌反应时间为16～20小时；
12、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯质量标准大于95～98％；
13、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和机溶剂ⅰ的重量比为1：(5～10)；
14、在一些优选的实施例中，所述1,2-乙二胺质量标准大于95～99％；
15、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和1,2-乙二胺摩尔比为1:
16、(1～3)；
17、在一些优选的实施例中，所述乙醇钠的乙醇溶液为10～20wt％的乙醇钠的乙醇溶液；
18、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和乙醇钠的乙醇的摩尔比为1:(1～3)。
19、进一步的，所述关环反应中：
20、所述有机溶剂ⅰ选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇中的一种或几种；
21、在一些优选的实施例中，所述有机溶剂ⅰ为乙醇；
22、在一些优选的实施例中，所述搅拌反应时间为16小时；
23、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯质量标准大于98％；
24、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和机溶剂ⅰ的重量比为1:8；
25、在一些优选的实施例中，所述1,2-乙二胺质量标准大于98％；
26、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和1,2-乙二胺摩尔比为1:1；
27、在一些优选的实施例中，所述乙醇钠的乙醇溶液为20wt％的乙醇钠的乙醇溶液；
28、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和乙醇钠的乙醇的摩尔比为1:1。
29、进一步的，所述boc保护反应包括：
30、将二叔丁基二碳酸酯加入关环反应的产物哌嗪-2-酮溶液中后，将三乙胺和dmap滴加入反应液中；
31、控制反应液体系内温为20～25℃,搅拌反应，获得n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液。
32、进一步的，所述boc保护反应中：
33、所述搅拌反应时间为16-20小时
34、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和二叔丁基二碳酸酯的摩尔比为1:(1.5～2)；
35、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和三乙胺的摩尔比为1:
36、(1.5～3)；
37、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和dmap的摩尔比为1:
38、(0.1～0.2)。
39、进一步的，所述boc保护反应中：
40、所述搅拌反应时间为16小时；
41、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和二叔丁基二碳酸酯的摩尔比为1:1.5；
42、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和三乙胺的摩尔比为1:1.5；
43、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和dmap的摩尔比为1:0.1。
44、进一步的，在boc保护反应后还包括后处理过程；
45、所述后处理过程包括：
46、浓缩除去boc保护反应的产物n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液中大部分乙醇后，经去离子水稀释、乙酸乙酯萃取、稀盐酸洗涤、碳酸氢钠溶液洗涤、脱溶、乙酸乙酯和庚烷体系结晶处理，获得hiv-1衣壳抑制剂中间体n-boc-3-哌嗪酮。
47、进一步的，在后处理过程中：
48、除去n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液中70～90％的乙醇；
49、在一些优选的实施例中，所述去离子水与浓缩后的n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液的体积比为(5～10):1；
50、在一些优选的实施例中，所述乙酸乙酯与浓缩后的n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液的体积比为(10～20):1；
51、在一些优选的实施例中，所述稀盐酸浓度为0.3～0.9mol/l；
52、在一些优选的实施例中，所述稀盐酸浓度与浓缩后的n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液的体积比为(5～10):1；
53、在一些优选的实施例中，所述碳酸氢钠溶液为3～5wt％的碳酸氢钠溶液；
54、在一些优选的实施例中，所述碳酸氢钠溶液与浓缩后的n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液的体积比为(5～10):1。
55、进一步的，在后处理过程中：
56、除去n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液中70～90％的乙醇；
57、在一些优选的实施本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种HIV-1衣壳抑制剂中间体的合成方法，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1所述的HIV-1衣壳抑制剂中间体的合成方法，其特征在于，所述关环反应包括：
3.根据权利要求2所述的HIV-1衣壳抑制剂中间体的合成方法，其特征在于，所述关环反应中：
4.根据权利要求2所述的HIV-1衣壳抑制剂中间体的合成方法，其特征在于，所述关环反应中：
5.根据权利要求1所述的HIV-1衣壳抑制剂中间体的合成方法，其特征在于，所述Boc保护反应包括：
6.根据权利要求5所述的HIV-1衣壳抑制剂中间体的合成方法，其特征在于，所述Boc保护反应中：
7.根据权利要求5所述的HIV-1衣壳抑制剂中间体的合成方法，其特征在于，所述Boc保护反应中：
8.根据权利要求5所述的HIV-1衣壳抑制剂中间体的合成方法，其特征在于，在Boc保护反应后还包括后处理过程；
9.根据权利要求8所述的HIV-1衣壳抑制剂中间体的合成方法，其特征在于，在后处理过程中：
10.一种HIV-1衣壳抑制剂中间体，其特
...【技术特征摘要】
1.一种hiv-1衣壳抑制剂中间体的合成方法，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1所述的hiv-1衣壳抑制剂中间体的合成方法，其特征在于，所述关环反应包括：
3.根据权利要求2所述的hiv-1衣壳抑制剂中间体的合成方法，其特征在于，所述关环反应中：
4.根据权利要求2所述的hiv-1衣壳抑制剂中间体的合成方法，其特征在于，所述关环反应中：
5.根据权利要求1所述的hiv-1衣壳抑制剂中间体的合成方法，其特征在于，所述boc保护反应包括：
6.根据权利要求5所述的hiv-...
【专利技术属性】
技术研发人员：茅仲平，马东旭，朱鑫，
申请(专利权)人：常熟泓德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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