一种抗雄性激素类药物中间体及其合成方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种抗雄性激素类药物中间体及其合成方法与应用，其中，合成方法包括：利用一锅法，以间氨基三氟甲苯为原料，进行溴代反应和氰化反应，获得一种抗雄性激素类药物的中间体4氨基2三氟甲基苯甲腈；所述抗雄性激素类药物包括阿帕鲁胺

【技术实现步骤摘要】
一种抗雄性激素类药物中间体及其合成方法与应用


[0001]本专利技术涉及一种抗雄性激素类药物中间体及其合成方法与应用，属于医药中间体合成的

。

技术介绍

[0002]前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，随着人口老龄化以及饮食结构的变化，前列腺癌的患者的发病率和死亡率近年来上升趋势明显
。
[0003]抗雄性激素类药物是治疗前列腺癌的一线药物之一，主要代表药物有阿帕鲁胺，恩杂鲁胺，比卡鲁胺等
。
[0004][0005]关于上述抗雄性激素类药物的共同中间体4‑
氨基
‑2‑
三氟甲基苯甲腈，公开号为
CN1810775A 的专利公开了以间氟三氟甲苯为原料合成4‑
氨基
‑2‑
三氟甲基苯甲腈的路线：
。
[0006]该专利的工艺路线长，第一步溴代反应需要用到大量的硫酸
、
醋酸；第二步氰化需要进行蒸馏分离产物；最后氨化步骤需要高温加压条件
。
该专利的整体路线操作繁琐，氨化步骤生产安全风险大
。
[0007]此外，公开号为
CN111072517B 的专利公开了以2‑
溴
‑5‑
氟三氟甲苯为原料合成4‑
氨基
‑2‑
三氟甲基苯甲腈的路线：
。
[0008]该专利的工艺路线长，第一步反应需要用到格式试剂及二氧化碳气体；第二步氨化反应需要高温加压条件；最后一步脱水反应需要用到氯化亚砜
。
该专利整体路线的每一步中间体都需分离纯化，整体操作繁琐，使用的试剂及反应条件提高了生产风险
。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种抗雄性激素类药物中间体及
其合成方法与应用，能够通过成本低，操作易于执行
、
效率高产率高的合成工艺获得一种抗雄性激素类药物中间体 4
‑
氨基
‑2‑
三氟甲基苯甲腈
。
[0010]一方面，本专利技术提供一种抗雄性激素类药物中间体的合成方法，包括以下步骤：利用一锅法，以间氨基三氟甲苯为原料，进行溴代反应和氰化反应，获得一种抗雄性激素类药物的中间体
4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈；所述抗雄性激素类药物包括阿帕鲁胺
、
恩杂鲁胺和比卡鲁胺
。
[0011]进一步的，所述一锅法指溴代反应无需后处理，即未分离纯化得溴代反应产物直接作为氰化反应的原料，简化合成工艺过程
。
[0012]进一步的，氰化反应包括后处理；氰化反应的后处理包括：控制反应液体系内温为室温，向反应液中加入去离子水和乙酸乙酯后，搅拌
、
过滤
、
对滤液分层，并用去离子水洗涤有机相；浓缩除去有机相的乙酸乙酯，并用乙醇重结晶，获得一种抗雄性激素类药物的中间体
4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈
。
[0013]进一步的，氰化反应的后处理中：所述向反应液中加入去离子水和乙酸乙酯中：去离子水的体积为反应液体积的
20
倍；乙酸乙酯的体积为反应液体积的
10
倍；所述搅拌的搅拌时间为
15
分钟；所述用去离子水洗涤有机相中：用去离子水洗涤有机相两次，每次洗涤时，去离子水的体积为有机相体积的5倍；所述用乙醇重结晶中：乙醇为
50wt%
乙醇，乙醇的体积为有机相体积的
10
倍
。
[0014]进一步的，所述溴代反应包括以下步骤：将间氨基三氟甲苯溶于有机溶剂中后，控制反应液体系内温恒定，并将溴代试剂分批加入反应液，搅拌反应，获得
4 氨基 2 三氟甲基溴苯
。
[0015]进一步的，所述溴代反应中：所述有机溶剂选自
N,N
‑
二甲基甲酰胺
、N,N
‑
甲基乙酰胺
、N
‑
甲基吡咯烷酮或环己酮中的一种或多种；在一些优选的实施例中，所述溴代试剂选自
N
‑
溴代琥珀酰亚胺或二溴海因中的一种或多种；在一些优选的实施例中，所述将溴代试剂分批加入反应液为将溴代试剂等分为
20
批次加入反应液，每批次间隔
10
分钟；在一些优选的实施例中，所述间氨基三氟甲苯与溴代试剂摩尔比为
1:
（
0.95~1.2
）中的任一点值；在一些优选的实施例中，所述间氨基三氟甲苯与有机溶剂的质量体积比为
1:
（
3~10
）
w/vol
中的任一点值；在一些优选的实施例中，所述反应液体系内温恒定为0‑
50
ꢀ°
C
中的任一点值；在一些优选的实施例中，所述搅拌反应的反应时间为
0.5
‑3小时中的任一点值
。
[0016]进一步的，所述溴代反应中：所述有机溶剂为
N
‑
甲基吡咯烷酮；
在一些优选的实施例中，所述溴代试剂为二溴海因；在一些优选的实施例中，所述间氨基三氟甲苯与溴代试剂摩尔比为
1:1.05
；在一些优选的实施例中，所述间氨基三氟甲苯与有机溶剂的质量体积比为
1:5 w/vol
；在一些优选的实施例中，所述反应液体系内温恒定为
10
‑
20
ꢀ°
C
中的任一点值
。
[0017]进一步的，所述氰化反应包括以下步骤：将氰化亚铜加入溴代反应的产物中，并加热反应，获得一种抗雄性激素类药物中间体
4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈
。
[0018]进一步的，所述氰化反应中：所述加热反应的反应温度为
140
‑
200
ꢀ°
C
中的任一点值；在一些优选的实施例中，所述加热反应的反应时间为3‑7小时中的任一点值
。
[0019]在一些优选的实施例中，所述间氨基三氟甲苯与氰化亚铜摩尔比为
1:
（
0.8~1.5
）中的任一点值
。
[0020]进一步的，所述氰化反应中：所述加热反应的反应温度为
150
‑
160
ꢀ°
C
中的任一点值；在一些优选的实施例中，所述间氨基三氟甲苯与氰化亚铜摩尔比为
1:1.0。
[0021]另一方面，本专利技术提供一种抗雄性激素类药物中间体，通过上述的抗雄性激素类药物中间体的合成方法合成；所述抗雄性激素类药物中间体为
4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈
。
[0022]进一步的，所述抗雄性激素类药物包括阿帕鲁胺
、
恩杂鲁胺和比卡鲁胺
。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种抗雄性激素类药物中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：利用一锅法，以间氨基三氟甲苯为原料，进行溴代反应和氰化反应，获得一种抗雄性激素类药物的中间体
4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈；所述抗雄性激素类药物包括阿帕鲁胺
、
恩杂鲁胺和比卡鲁胺
。2.
根据权利要求1所述的抗雄性激素类药物中间体的合成方法，其特征在于，所述溴代反应包括以下步骤：将间氨基三氟甲苯溶于有机溶剂中后，控制反应液体系内温恒定，并将溴代试剂分批加入反应液，搅拌反应，获得
4 氨基 2 三氟甲基溴苯
。3.
根据权利要求书2所述的抗雄性激素类药物中间体的合成方法，其特征在于，所述溴代反应中：所述有机溶剂选自
N,N
‑
二甲基甲酰胺
、N,N
‑
甲基乙酰胺
、N
‑
甲基吡咯烷酮或环己酮中的一种或多种；和
/
或，所述溴代试剂选自
N
‑
溴代琥珀酰亚胺或二溴海因中的一种或多种；和
/
或，所述将溴代试剂分批加入反应液为将溴代试剂等分为
20
批次加入反应液，每批次间隔
10
分钟；和
/
或，所述间氨基三氟甲苯与溴代试剂摩尔比为
1:
（
0.95~1.2
；和
/
或，所述间氨基三氟甲苯与有机溶剂的质量体积比为
1:
（
3~10
）
w/vol
；和
/
或，所述反应液体系内温恒定为0‑
50
ꢀ°
C
；和
/
或，所述搅拌反应的反应时间为
0.5
‑3小时
。4.
根据权利要求书2或3任一项所述的抗雄性激素类药物中间体的合成方法，其特征在于，所述溴代反应中：所述有机溶剂为
N
‑
甲基吡咯烷酮；和
/
...

【专利技术属性】
技术研发人员：茅仲平，马东旭，周潘龙，
申请(专利权)人：常熟泓德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：