2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺或其盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种2

【技术实现步骤摘要】
2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺或其盐的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺或其盐的制备方法。

技术介绍

[0002]2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，通常以盐的形式稳定存在，是合成新型广谱杀虫兽药氟雷拉纳(fluralaner)的关键中间体。氟雷拉纳属于异唑啉类动物杀虫剂，通过干扰γ-氨基丁酸(GABA)门控氯离子通道发挥作用，与苯基吡唑类、环戊二烯类和大环内酯类等动物杀虫剂相比，在分子结构、作用位点、选择性以及交互抗性等方面均有显著差异，具有对哺乳动物安全、杀虫活性高的特点。
[0003]中国专利CN107353222中以N-邻苯二甲酰基保护的甘氨酸与三氟乙胺或其盐反应生成酰胺，在水合肼作用下脱去保护基得到2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的粗品，粗品再与酸成盐反应得到2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的盐，最后再加碱游离出纯的2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺。
[0004]安徽大学学报(自然科学版,2017(5):96-101)报道在低温和碱性条件下，将甘氨酸与碳酸二叔丁酯反应制得N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(化合物1)，再将化合物1在N,N'-二环己基碳化二亚胺和4-二甲氨基吡啶的作用下与三氟乙胺盐酸盐进行酰胺化制得N-[2-氧代-2[(2,2,2三氟乙基)氨基]乙基]氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(化合物2)，然后将化合物2在盐酸作用下脱除Boc保护基，得到2-氨基N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，最后通入氯化氢气体制成2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐；反应式如下式所示。
[0005][0006]中国专利CN103124721中报道了关于2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的两条合成路线(路线1和路线2)。路线1是以N-苄氧羰基甘氨酸为原料与缩合剂羰基二咪唑(CDI)，形成的中间物无需分离直接与三氟乙胺盐酸盐反应，移除该苄基保护基特别有用的方法是经由与氢的氢解作用，通过氢气与钯碳催化的组合脱除此保护基；路线2是以氯乙酰氯为起始原料，在-5℃-0℃温度条件下，将氯乙酰氯滴加到三氟乙胺和碳酸碱的混合物中(采用乙酸乙酯和水的混合溶剂)搅拌反应，得到的氯乙酰胺，再与二苄胺在叔胺碱条件下，以甲醇为溶剂，加热回流，最后用氢气氢解移除该苄基，氢解反应需要在5MPa的压力和50～80℃的温度下进行。
[0007]路线1：
[0008][0009]路线2：
[0010][0011]上述现有技术等公开的制备2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的方法，至少存在以下至少一种缺陷：
[0012](1)反应需在高压下进行，条件苛刻，不利于产业化生产；
[0013](2)反应中需使用CDI或者DCC等缩合剂，价格昂贵，生产成本高；
[0014](3)反应操作步骤多，容易产生大量污染物，不利于环境保护
[0015](4)后处理复杂，不利于产业化生产。
[0016]因此，需要开发一种安全、环保、低成本、操作简单的2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺中间体的合成方法。

技术实现思路

[0017]第一方面，本专利技术提供一种制备式(C)化合物的方法。一种制备式(C)化合物的方法，包括：
[0018][0019]在二氯甲烷、水和无机碱存在条件下，式(A)化合物或其盐与式(B)化合物发生缩合反应，反应完毕后，将反应液温度控制为不低于20℃，静置分液，合并有机层，有机相减压蒸馏，得到式(C)化合物。
[0020]所述式(A)化合物或其盐与式(B)化合物的投料摩尔比可为1:1-1:1.5。在一些实施例中，所述式(A)化合物或其盐与式(B)化合物的投料摩尔比为1:1-1:1.3。在一些实施例中，所述式(A)化合物或其盐与式(B)化合物的投料摩尔比为1:1.04。
[0021]所述式(A)化合物或其盐与无机碱的投料摩尔比可为1:1-1:3。在一些实施例中，所述式(A)化合物或其盐与无机碱的投料摩尔比为1:2。
[0022]所述无机碱可以包括选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钾中的至少一种。在一些实施例中，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钾中的至少一种。
[0023]所述缩合反应的反应温度可为-10℃-20℃。在一些实施例中，所述缩合反应温度为-5℃-10℃。在一些实施例中，所述缩合反应温度为0℃-5℃。
[0024]在一些实施方式中，制备式(C)化合物的方法，包括：在二氯甲烷、水和无机碱存在条件下，2,2,2-三氟乙胺或其盐与氯乙酰氯在-10℃-20℃进行缩合反应，反应完毕后，将反应液温度控制为不低于20℃，静置分液，合并有机层，有机相减压蒸馏得到式(C)化合物；其中，2,2,2-三氟乙胺或其盐与氯乙酰氯的投料摩尔比为1:1-1:1.5；2,2,2-三氟乙胺或其盐与无机碱的投料摩尔比为1:1-1:3；所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、氢
氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钾中的至少一种。
[0025]前述的反应，可以采用气相色谱法(GC)监控反应终点，当检测表明式(A)所示化合物少于其0.1％时，视为反应结束，反应时间通常在2h以下。
[0026]第二方面，本专利技术提供一种制备式(D)化合物或其盐的方法。一种制备式(D)化合物的方法，包括：
[0027][0028]式(C)化合物或其盐在反应溶剂中，在20℃-80℃条件下，与胺或铵反应，经后处理，得到式(D)化合物或其盐。
[0029]式(C)化合物或其盐可按照前述的方法制备获得，或者其他适宜的方法制备获得。
[0030]所述反应溶剂可以包括选自水、氨水、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。在一些实施例中，所述反应溶剂为氨水。
[0031]所述胺或铵可以包括选自氨水、碳酸铵、碳酸氢铵、六次甲基四胺、磷酸二氢铵、磷酸氢二胺、乙酸铵中的至少一种。在一些实施例中，所述胺或铵为氨水。
[0032]在一些实施例中，所述与胺或铵反应的反应温度为30℃-50℃。在一些实施例中，所述的反应温度为40℃。
[0033]所述式(C)化合物或其盐与胺或铵的投料摩尔比可为1:7-1:10。在一些实施例中，所述式(C)化合物或其盐与胺或铵的投料摩尔比为1:7-1:9。在一些实施例中，所述式(C)化合物或其盐与胺或铵的投料摩尔比为1:8。
[0034]所述后处理包括：反应完毕后所得的反应液与碱、第一有机溶剂混合，加入无机盐使水相饱和，分液，萃取，合并有机层，有机层减压蒸馏得式(D)化合物或其盐的粗品；再将式(D)化合物或其盐的粗品与第二有机溶剂混合，用酸调节pH至pH≤2，过滤，干燥，得到式(D)化合物或其盐。
[0035]在一些实施方式中，所述后处理包括：反应完毕后所得的反应液与第二有机溶剂混合，打浆，过滤，真本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式(D)化合物或其盐的方法，包括：式(C)化合物或其盐在反应溶剂中，在20℃-80℃条件下，与胺或铵反应，经后处理，得到式(D)化合物或其盐。2.根据权利要求1所述的方法，所述反应溶剂包括选自水、氨水、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。3.根据权利要求1所述的方法，所述胺或铵包括选自氨水、碳酸铵、碳酸氢铵、六次甲基四胺、磷酸二氢铵、磷酸氢二胺、乙酸铵中的至少一种。4.根据权利要求1所述的方法，所述式(C)化合物与胺或铵的投料摩尔比为1:7-1:10。5.根据权利要求1所述的方法，所述后处理包括：反应完毕后所得的反应液与碱、第一有机溶剂混合，加入无机盐使水相饱和，分液，萃取，合并有机层，有机层减压蒸馏得式(D)化合物或其盐的粗品；再将式(D)化合物或其盐的粗品与第二有机溶剂混合，用酸调节pH至pH≤2，过滤，干燥，得到式(D)化合物或其盐；或者所述后处理包括：反应完毕后所得的反应液与第二有机溶剂混合，打浆，过滤，真空干燥，得到式(D)化合物或其盐。6.根据权利要求5所述的方法，所述第一有机溶剂包括选自正丁醇、甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正己烷、甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王仲清，田凯，寇景平，孙景伟，廖雅倩，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：