一种4-取代-2，6-二甲基苯酚的工艺制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4‑取代‑2，6‑二甲基苯酚的工艺制备方法，本发明专利技术制备方法通过优化改进制备路线方法，优化反应条件，改善后处理及纯化方法，降低了操作危险等级和生产成本；对反应用容器设备的抗腐蚀等级要求低，操作安全性好，后处理绿色环保，得到的4‑取代‑2，6‑二甲基苯酚杂质含量低，在提高收率的同时大大提高了中间体产品的纯度和质量，改善后续原料药产品生产过程中工艺控制的难度和提高后续原料药产品质量和合格率；此制备方法各步骤操作简单，溶剂及工艺条件安全易得，可实现了环保绿色生产，具有广阔的应用前景。

Process preparation of 4-substituted-2,6-dimethylphenol

The invention discloses a process preparation method of 4 -substituted -2,6 -dimethylphenol, which reduces the operation risk grade and production cost by optimizing the preparation route, optimizing reaction conditions, improving post-treatment and purification methods, and has low requirements for the corrosion resistance grade of reaction vessel equipment. It has good operation safety, green and environmental protection after treatment. The impurity content of 4 -substituted -2,6 -dimethylphenol obtained is low, which greatly improves the purity and quality of intermediate products while increasing the yield, improves the difficulty of process control in the production process of follow-up API products and improves the quality and qualified rate of follow-up API products. The preparation method has the advantages of simple operation, safe and easy solvent and process conditions, environmental protection and green production, and broad application prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种4-取代-2，6-二甲基苯酚的工艺制备方法
本专利技术涉及药物中间体合成
，更具体地讲，涉及一种4-取代-2，6-二甲基苯酚的工艺制备方法。
技术介绍
ABBV-744是一种结合域II选择性的BETbromodomain抑制剂，可用于炎症，癌症，艾滋病等的研究。合成ABBV-744的关键中间体，4-氟-2，6-二甲基苯酚，结构式如下式所示：现有公开的4-氟-2，6-二甲基苯酚的制备方法，WO2018/68283专利文献以2-溴-5-氟-1，3二甲苯为起始原料，通过钯催化得到4-氟-2，6-二甲基苯酚，此制备方法需大量使用三二亚苄基丙酮二钯催化剂和磷试剂。三二亚苄基丙酮二钯催化剂价格昂贵，使制备成本大大增加，不适合工艺放大生产；钯催化剂和磷试剂的使用增加了制备方法后处理的难度，使产品不易纯化，产品纯度质量低，在进行后续合成ABBV-744产品时，带入的重金属钯和磷的残留于ABBV-744产品中使其不易纯化，不利于ABBV-744产品质量的提高的；并且，后处理产生的含有重金属钯和磷的废液废物，不利于环保以及可持续发展。WO2017/177955专利文献以2-溴-5-氟-1，3二甲苯为起始原料，通过负78度使用丁基锂反应，然后三甲氧基硼反应，最后双氧水氧化得到产品4-氟-2，6-二甲基苯酚，此制备方法原料及硼试剂价格昂贵，操作条件需要温度控制在-78度，严格控制无氧，增加了操作难度且能耗成本大幅提高；制备后处理废液中含大量的硼试剂，不利于绿色环境的保护，制备得到4-氟-2，6-二甲基苯酚产品中容易残留硼，不利于放大生产和产业化推广；其他现有公开的文献有的还以2，6-二甲苯酚或者以3，5二甲基-4-硝基苯甲酸为起始原料经氟化反应、羟基化、或催化加氢等反应得到产品4-氟-2，6-二甲基苯酚。这些制备方法过程中使用大量的氟化试剂，对操作人员以及环境存在危害，后处理产生大量具有污染环境的污水，不利于绿色环保的工业化生产。综上所述，现有技术公开的ABBV-744的关键中间体，4-氟-2，6-二甲基苯酚产品的制备方法存在制备路线长，原料难得，试剂昂贵制备成本高，目标产品中重金属残留，产品质量不佳，以及在后处理阶段产生大量酸气和废水，不能实现绿色环保工业化生产，或者原料及试剂为危险试剂，操作安全性差，提高了生产的安全等级以及生产成本，不利于工业化的推广应用。因此，对开发优化ABBV-744的关键中间体，4-氟-2，6-二甲基苯酚的制备方法，尤其是可进行车间放大并实现绿色环保要求的制备方法存在需求。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术的目的是提供一种制备方法流程短，操作简单，成本低廉，绿色环保适合工业化生产的4-取代-2，6-二甲基苯酚的制备方法。本专利技术一方面提供了一种4-取代-2，6-二甲基苯酚(式A)的制备方法，所述制备方法以4-取代苯酚为原料，经双羟甲基化和加氢还原反应得到4-取代-2，6-二甲基苯酚产品；制备路线如下：其中，R为C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素；进一步地，所述R为甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氯、氟；进一步地，所述制备方法包括以下步骤：步骤1、将化合物A-1在碱存在下与醛试剂进行双羟甲基化反应，后处理得到化合物A-2；步骤2、将化合物A-2在催化剂存在下进行加氢还原反应，得到产品化合物4-取代-2，6-二甲基苯酚(化合物A)。进一步地，所述步骤1中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种；进一步地，所述步骤1中，所述醛试剂为甲醛、多聚甲醛中的一种或多种；进一步地，所述步骤1中，化合物A-1与碱的摩尔比为1:1.5～1:4；进一步地，所述步骤1中，化合物A-1与醛试剂的摩尔比为1:2～1:8；进一步地，所述步骤1中，所述双羟甲基化反应的反应溶剂为水；进一步地，所述步骤1中，所述双羟甲基化反应的反应温度为20～100℃，反应时间为10～48小时；进一步地，所述步骤1具体为：化合物A-1与醛试剂在碱存在下，以水为溶剂，反应温度为20～100℃下反应10～48小时，后处理得到化合物A-2；其中，化合物A-1、醛试剂、碱之间的摩尔比为1:(2-6):(2-3)；化合物A-1与水的重量体积比(克:毫升)为1:5～1:10；进一步地，所述步骤2中，所述加氢还原反应在醇溶剂中进行，所述化合物A-2与醇溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:10～1:20；进一步地，所述醇溶剂为甲醇、乙醇中得一种；进一步地，所述步骤2中，所述化合物A-2与催化剂的重量(克)比为1:0.1～1:0.3；进一步地，所述催化剂为钯炭催化剂；进一步地，所述步骤2中，所述加氢还原反应的反应温度为20～65℃，反应时间为12～48小时；进一步地，所述步骤2具体为：化合物A-2在钯炭催化剂催化下，以醇溶剂为溶剂，在20～65℃下加氢还原反应12～30小时，后处理得到产品化合物4-取代-2，6-二甲基苯酚(化合物A)；其中，化合物A-2与钯炭催化剂的重量(克)比为1:0.1～1:0.2；化合物A-2与醇溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:10～1:15；根据本专利技术4-取代-2，6-二甲基苯酚的制备方法的优选实施方式，所述R为氟；根据本专利技术4-取代-2，6-二甲基苯酚的制备方法的优选实施方式，所述R为氯；根据本专利技术4-取代-2，6-二甲基苯酚的制备方法的优选实施方式，所述R为甲基；根据本专利技术4-取代-2，6-二甲基苯酚的制备方法的优选实施方式，所述R为乙氧基；根据本专利技术4-取代-2，6-二甲基苯酚的制备方法的优选实施方式，所述R为叔丁基；根据本专利技术4-取代-2，6-二甲基苯酚的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，所述碱为氢氧化钠；根据本专利技术4-取代-2，6-二甲基苯酚的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，所述碱为氢氧化钾；根据本专利技术4-取代-2，6-二甲基苯酚的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与碱的摩尔比为1:1.5；根据本专利技术4-取代-2，6-二甲基苯酚的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与碱的摩尔比为1:2；根据本专利技术4-取代-2，6-二甲基苯酚的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与碱的摩尔比为1:2.5；根据本专利技术4-取代-2，6-二甲基苯酚的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与碱的摩尔比为1:3；根据本专利技术4-取代-2，6-二甲基苯酚的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与碱的摩尔比为1:4；根据本专利技术4-取代-2，6-二甲基苯酚的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与醛试剂的摩尔比为1:2；根据本专利技术4-取代-2，6-二甲基苯酚的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与醛试剂的摩尔比为1:3；根据本专利技术4-取代-2，6-二甲基苯酚的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与醛试剂的摩尔比为1:5；根据本专利技术4-取代-2，6-二甲基苯酚的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与醛试剂的摩尔比为1:6；根据本专利技术4-取代-2，6-二甲基苯酚的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与醛试剂的摩尔比为1:8；根据本专利技术4-取代-2，6-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4‑取代‑2，6‑二甲基苯酚的工艺制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下制备路线和步骤：所述4‑取代‑2，6‑二甲基苯酚如式A所示：

【技术特征摘要】
1.一种4-取代-2，6-二甲基苯酚的工艺制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下制备路线和步骤：所述4-取代-2，6-二甲基苯酚如式A所示：制备路线如下：其中，R为C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素；步骤1、将化合物A-1在碱存在下与醛试剂进行双羟甲基化反应，后处理得到化合物A-2；步骤2、将化合物A-2在催化剂存在下进行加氢还原反应，得到4-取代-2，6-二甲基苯酚产品化合物A。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述R为甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氯、氟。3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤1中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种；所述醛试剂为甲醛、多聚甲醛中的一种或多种；所述双羟甲基化反应的反应溶剂为水。4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤1中，所述化合物A-1与碱的摩尔比为1:1.5～1:4；所述化合物A-1与醛试剂的摩尔比为1:2～1:8。5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤2中，所述加氢还原反应在醇溶剂中进行，所述化合物A-2与醇溶剂的重量体积比为1:10～1:20；所述化合物A-2与催化剂的重量比为1:0.1～1:0.3。6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述步骤2中，所述醇溶剂为甲醇、乙醇中得一种；所述催化剂为钯炭催化剂。7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤1具体为：化合物A-1与醛试剂在碱存在下，以水为溶剂，反应温度为2...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐燕军，王长立，张志攀，勾中彪，卢芳，
申请(专利权)人：成都泰蓉生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51