一种基于泡沫金属复合催化剂的三氯苯达唑的生产方法技术

本发明专利技术提供一种基于泡沫金属复合催化剂的三氯苯达唑的生产方法，包括以下步骤：将甲醇中加入金属钠，至金属钠消失，得到甲醇钠溶液，加入含二氯苯酚的DMF溶液中，加热恒温去除多余的甲醇，再加入3,4‑二氯‑6‑硝基苯胺，恒温反应，自然冷却，过滤干燥，得到硝基苯胺中间体；将硝基苯胺中间体加入甲醇溶液，在氢气的氛围下，在泡沫金属复合加氢催化剂的作用下，加热反应，反应结束后过滤回收催化剂，再加入甲醇钾和二硫化碳进行环合反应，得到咪唑中间体；将咪唑中间体用硫酸二甲酯为甲基化剂，在甲醇钾溶液中反应，得到三氯苯达唑。本发明专利技术制备方法以甲醇钠/钾代替氢氧化钠/钾，并以负载石墨烯的泡沫钯为催化剂，提高了三氯苯达唑的产率。

Production method of three chlorobenzazole based on foam metal composite catalyst

The invention provides a production method of three chlorbendazole based on foam metal compound catalyst, including the following steps: adding sodium metal in methanol to sodium metal to disappearance of sodium metal, getting sodium methoxide solution, adding two chlorophenol in DMF solution, heating up the excess methanol at constant temperature, and adding 3,4 two chlorine 6 nitrate nitrobenzene. Amine, constant temperature reaction, natural cooling, filtration drying, and nitrobenzene intermediates; nitroaniline intermediates are added to the methanol solution, under the atmosphere of hydrogen, under the action of the foam metal compound hydrogenation catalyst, the reaction is heated, the catalyst is filtered after the end of the reaction, and then the ring is added to the ring of potassium methoxide and carbon disulfide. The intermediate of imidazole was obtained by the reaction of two imidazole intermediates with methyl sulfate sulfate as the methylation agent, and three chlorobenzazole. The preparation method of the invention is sodium methoxide / potassium instead of sodium hydroxide / potassium, and the foam palladium supported on graphene is used as catalyst to improve the yield of three chlorobenzazole.

【技术实现步骤摘要】
一种基于泡沫金属复合催化剂的三氯苯达唑的生产方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种基于泡沫金属复合催化剂的三氯苯达唑的生产方法。
技术介绍
三氯苯达唑，化学名称为5-氯-6(2,3-二氯苯氧)-2-(甲硫基)苯并咪唑，属于苯并咪唑类衍生物，难溶于水，可溶于甲醇，研究证明，三氯苯达唑的代谢产物亚砜和砜被认为具有生物活性，对牛、羊及人体的肝片吸虫病、棉鼠的双侧子宫并殖吸虫感染及喀麦隆并殖吸虫病患儿、墨西哥并殖吸虫病、卫氏并殖吸虫和斯氏狸殖吸虫均有良好的杀虫作用，优于目前使用的硝氯酚和双胺醚等，而且三氯苯达唑的口服安全，副作用小，耐受性好。目前，对于三氯苯达唑的合成，工艺路径有多种。中国专利CN104230815A公开的一种三氯苯达唑的制备方法，将3,4-二氯苯胺为起始原料，经醋酸、醋酐或者乙酰氯在高温下酰化，在在低温下经硝酸或硝酸钾消化，在高温下水解，然后再以相转移催化剂四定基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基氯化铵、十二烷基磺酸钠作为催化剂缩合，水合肼还原，最后与硫甲基异脲硫酸盐闭环，提纯得到三氯苯达唑产品。该制备方法将原先需要两步合成的工艺改为一步完成，安全性高，工艺简单，成本低，反应条件温和，环境友好。中国专利CN1033603023B公开的三氯苯达唑的制备方法，将1,2,3-三氯苯作为起始原料，在氢氧化钾溶液热回流处理后，加入4,5-二氯-2-硝基苯胺、二甲苯和相转移催化剂TBAB，回流反应，缓慢冷却至室温，析出大量棕黄色结晶体，经二甲苯洗涤得到4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺，然后在氢化催化剂雷尼镍或钯碳的作用下，在水合肼供氢体下氢化反应生成4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)1,2-苯二胺，再与氢氧化钾和二硫化碳进行环合反应，得到5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-巯基-苯并咪唑，最后与硫酸二甲酯和氢氧化钾在甲醇中反应得到三氯苯达唑，该方法用1,2,3-三氯苯代替2,3-二氯苯酚作为起始原料，降低了三氯苯达唑的制备成本，制备方法中不会产生游离2,3-二氯苯酚，产品的收率提高，且避免产生大量铁泥产生，更加绿色环保。由上述现有技术可知，目前三氯苯达唑的制备方法普遍存在着产率低、操作复杂的缺点，且合成醚中间体的收率较低。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种基于泡沫金属复合催化剂的三氯苯达唑的生产方法，将二氯苯酚作为原始原料，经酰化、硝化、还原、环合等工艺制备而成，并以甲醇钠/钾代替传统的氢氧化钠/钾，以负载石墨烯的泡沫钯为催化剂，提高了三氯苯达唑的产率，且绿色环保。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：一种基于泡沫金属复合催化剂的三氯苯达唑的生产方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将甲醇中加入金属钠，至金属钠消失，得到甲醇钠溶液，加入含二氯苯酚的DMF溶液中，加热恒温去除多余的甲醇，再加入3,4-二氯-6-硝基苯胺，恒温反应，自然冷却，过滤干燥，得到硝基苯胺中间体；(2)将硝基苯胺中间体加入甲醇溶液，在氢气的氛围下，在泡沫金属复合加氢催化剂的作用下，加热反应，反应结束后过滤回收催化剂，再加入甲醇钾和二硫化碳进行环合反应，得到咪唑中间体；(3)将咪唑中间体用硫酸二甲酯为甲基化剂，在甲醇钾溶液中反应，得到三氯苯达唑。作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中二氯苯胺为2,3-二氯苯胺、2,4-二氯苯胺或者2,5-二氯苯胺。作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中二氯苯酚与3,4-二氯-6-硝基苯胺的质量比为3-3.5:4-5。作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中恒温反应的温度为110-120℃，时间为5-6h。作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中泡沫金属复合加氢催化剂为负载石墨烯的泡沫钯复合材料。作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中泡沫金属复合加氢催化剂中石墨烯的含量为5-10wt％。作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中加热反应的温度为60-70℃，时间为2-3h。作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中回收催化剂的回收率不低于98％。作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中咪唑中间体与硫酸二甲酯的摩尔比为1-3:1。作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中反应温度为30-40℃，时间为0.5-1h。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术的制备方法是将二氯苯酚作为原始原料，经酰化、硝化、还原、环合等工艺制备而成，与现有的技术不同在于，本专利技术用以甲醇钠/钾代替传统的氢氧化钠/钾，碱性更强，并以负载石墨烯的泡沫钯代替传统的加氢催化剂，催化剂的比表面积大，催化活性大，提高了三氯苯达唑的产率，且绿色环保，且泡沫金属复合催化剂经氢氧化钠加热处理后，催化活性高，反复使用能保持三氯苯达唑产品的收率，且专利技术的制备方法中没有使用铁粉作为还原剂，降低了反应对环境的负担，且反应更加温和有效。具体实施方式下面将结合具体实施例来详细说明本专利技术，在此本专利技术的示意性实施例以及说明用来解释本专利技术，但并不作为对本专利技术的限定。实施例1：(1)将甲醇中加入小块的金属钠，至金属钠消失，得到甲醇钠溶液，加入含20wt％的2,3-二氯苯胺的DMF溶液中，在110℃下加热恒温去除多余的甲醇，按照二氯苯酚与3,4-二氯-6-硝基苯胺的质量比为3:4，再加入3,4-二氯-6-硝基苯胺，在110℃下恒温反应5h，自然冷却，过滤干燥，得到硝基苯胺中间体。(2)将硝基苯胺中间体加入甲醇溶液，在氢气的氛围下，在负载5wt％石墨烯的泡沫钯复合加氢催化剂的作用下，在60℃下加热反应2h，反应结束后过滤回收催化剂，再加入甲醇钾和二硫化碳进行环合反应，得到咪唑中间体，其中回收催化剂的回收率不低于98％。(3)按照咪唑中间体与硫酸二甲酯的摩尔比为1:1，将咪唑中间体用硫酸二甲酯为甲基化剂，在甲醇钾溶液中，在30℃反应0.5h，得到三氯苯达唑。实施例2：(1)将甲醇中加入小块的金属钠，至金属钠消失，得到甲醇钠溶液，加入含30wt％的2,4-二氯苯胺的DMF溶液中，在110℃下加热恒温去除多余的甲醇，按照二氯苯酚与3,4-二氯-6-硝基苯胺的质量比为3.5:5，再加入3,4-二氯-6-硝基苯胺，在120℃下恒温反应6h，自然冷却，过滤干燥，得到硝基苯胺中间体。(2)将硝基苯胺中间体加入甲醇溶液，在氢气的氛围下，在负载10wt％石墨烯的泡沫钯复合加氢催化剂的作用下，在70℃下加热反应2-3h，反应结束后过滤回收催化剂，再加入甲醇钾和二硫化碳进行环合反应，得到咪唑中间体，其中回收催化剂的回收率不低于98％。(3)按照咪唑中间体与硫酸二甲酯的摩尔比为3:1，将咪唑中间体用硫酸二甲酯为甲基化剂，在甲醇钾溶液中，在40℃反应1h，得到三氯苯达唑。实施例3：(1)将甲醇中加入小块的金属钠，至金属钠消失，得到甲醇钠溶液，加入含25wt％2,5-二氯苯胺的DMF溶液中，在110℃下加热恒温去除多余的甲醇，按照二氯苯酚与3,4-二氯-6-硝基苯胺的质量比为3.2:4.5，再加入3,4-二氯-6-硝基苯胺，在115℃下恒温反应5.5h，自然冷却，过滤干燥，得到硝基苯胺中间体。(2)将硝基苯胺中间体加入甲醇溶液，在氢气的氛围下，在负载7wt％石墨烯的泡沫钯复合加氢催化剂的作用下，在65℃下加热反应2.5h，反应结束后过滤回收催化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基于泡沫金属复合催化剂的三氯苯达唑的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将甲醇中加入金属钠，至金属钠消失，得到甲醇钠溶液，加入含二氯苯酚的DMF溶液中，加热恒温去除多余的甲醇，再加入3,4‑二氯‑6‑硝基苯胺，恒温反应，自然冷却，过滤干燥，得到硝基苯胺中间体；(2)将硝基苯胺中间体加入甲醇溶液，在氢气的氛围下，在泡沫金属复合加氢催化剂的作用下，加热反应，反应结束后过滤回收催化剂，再加入甲醇钾和二硫化碳进行环合反应，得到咪唑中间体；(3)将咪唑中间体用硫酸二甲酯为甲基化剂，在甲醇钾溶液中反应，得到三氯苯达唑。

【技术特征摘要】
1.一种基于泡沫金属复合催化剂的三氯苯达唑的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将甲醇中加入金属钠，至金属钠消失，得到甲醇钠溶液，加入含二氯苯酚的DMF溶液中，加热恒温去除多余的甲醇，再加入3,4-二氯-6-硝基苯胺，恒温反应，自然冷却，过滤干燥，得到硝基苯胺中间体；(2)将硝基苯胺中间体加入甲醇溶液，在氢气的氛围下，在泡沫金属复合加氢催化剂的作用下，加热反应，反应结束后过滤回收催化剂，再加入甲醇钾和二硫化碳进行环合反应，得到咪唑中间体；(3)将咪唑中间体用硫酸二甲酯为甲基化剂，在甲醇钾溶液中反应，得到三氯苯达唑。2.根据权利要求1所述的一种基于泡沫金属复合催化剂的三氯苯达唑的生产方法，其特征在于：所述步骤(1)中二氯苯胺为2,3-二氯苯胺、2,4-二氯苯胺或者2,5-二氯苯胺。3.根据权利要求1所述的一种基于泡沫金属复合催化剂的三氯苯达唑的生产方法，其特征在于：所述步骤(1)中二氯苯酚与3,4-二氯-6-硝基苯胺的质量比为3-3.5:4-5。4.根据权利要求1所述的一种基于泡沫金属复合催化剂的三氯苯达唑的生产方法，其特征在于：所...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晓明，
申请(专利权)人：苏州盖德精细材料有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32