一种苯并咪唑衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种苯并咪唑衍生物及其制备方法与应用，苯并咪唑衍生物的结构如通式I所示,

【技术实现步骤摘要】
一种苯并咪唑衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种能够防治辐射损伤的苯并咪唑衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
核辐射所致放射损伤的防治一直是国内外高度关注的重大医学问题。辐射防护药物即辐射损伤预防药物和/或辐射损伤治疗药物，能直接对抗辐射所致的多系统损伤,有效减轻急性放射病的症状，为后续的综合救治赢得了宝贵的时机。因此，研制高效安全的辐射防护药物具有重大的现实意义。在辐射防护药物(即辐射损伤预防药物和/或辐射损伤治疗药物)研究领域，国内外取得较大进展，发现了氨巯基类、雌激素类、生物药物和天然药物等一系列有效的药物。然而辐射防护药物的研制是一个世界性难题。理想实用的辐射防护药物,应该满足高效低毒、防治兼备、质量稳定、服用方便、口服注射均有效等条件。然而虽经国内外众多机构数十年的努力，发现了一些有效的辐射防护药物，但应用于实践还有许多不足之处，与理想的辐射防护药物尚有差距。近年来的研究证实，位于染色体11q22～23的ATM基因是细胞DNA损伤后反应传导通路中的关键中枢调控因子，通过p53等蛋白启动多个细胞周期检测点参与DNA损伤修复，ATM基因已被证实有明确的辐射保护作用。依赖NAD+的组蛋白去乙酰化酶Sirtuin可通过调节ATM活性参与对DNA损伤修复途径的调控。美军放射生物研究所联合美国Onconoya制药公司从苯乙烯苄(亚)砜类化合物中发现一种作用于ATM-P53信号通路的合成的小分子化合物Ex-Rad，其具有新颖的化学结构和作用机制：可显著降低电离辐射(IR)所致ATM-p53通路介导的细胞凋亡，有效调节细胞DNA损伤通路的修复，能用于致死剂量暴露的急性放射病的防治，作用优于经典的辐射防护药物S-2-3(3-氨丙基氨基)乙基硫代磷酸(WR-2721)(WR-2721的结构见WassermanTH,BrizelDM.Theroleofamifostineasaradioprotector[J].Oncology,2001,15(10):1349-1354.)。Ex-Rad已于2009年由美国药品与食品管理局(FDA)批准进行急性放射病防治的临床研究。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，第一方面，提供一种苯并咪唑衍生物，其结构为通式I：其中，R1为卤素；R2为氢或烷基；R3为卤素、烷氧基、氰基、烷氧基羰基或取代苯氧基羰基；X为砜或亚砜基。所述烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；优选甲基、乙基或叔丁基。所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；优选甲氧基、乙氧基或叔丁氧基。所述烷氧基羰基为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基；优选甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基。所述取代苯氧基羰基是甲基、乙基、氟、氯、溴或碘取代的苯氧基羰基。所述卤素为氟、氯、溴或碘。包括以下中的任何一种：5-氯-2-[(4-甲氧基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-氯-2-[(4-氟基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-氯-2-[(4-甲氧羰基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-氟-2-[(4-甲氧苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-氟-2-[(4-氰基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-氟-2-[(4-溴基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-氟-2-[(4-氟基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-氟-2-[(4-甲氧羰基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；6-氟-2-[(4-甲氧基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；6-氟-2-[(4-氰基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；6-氟-2-[(4-溴基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；6-氟-2-[(4-氟基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；6-氟-2-[(4-甲氧羰基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-氯-2-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-氯-2-[(4-氟基苄基)磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-氯-2-[(4-甲氧羰基苄基)磺酰基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；5-氟-2-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；5-氟-2-[(4-氰基苄基)磺酰基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；5-氟-2-[(4-溴基苄基)磺酰基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；5-氟-2-[(4-氟基苄基)磺酰基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；5-氟-2-[(4-甲氧羰基苄基)磺酰基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；6-氟-2-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；6-氟-2-[(4-氰基苄基)磺酰基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；6-氟-2-[(4-溴基苄基)磺酰基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；6-氟-2-[(4-溴基苄基)磺酰基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；和6-氟-2-[(4-甲氧羰基苄基)磺酰基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。第二方面，本专利技术提供一种组合物，包括上述苯并咪唑衍生物、其几何异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂化合物，以及药用载体或赋形剂。第三方面，本专利技术提供一种制备上述苯并咪唑衍生物的方法，将式II化合物和式Ⅲ化合物加入溶剂中，再加入碱性催化剂室温反应制得式IV化合物，IV化合物用氧化剂氧化制得式I化合物；所述溶剂优选二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、或二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂；所述碱性催化剂优选氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、氧化钙及其水溶液、三乙胺、哌啶、二甲胺基吡啶、2,4,5-三甲基吡啶或吡啶；所述氧化剂优选双氧水、间氯过氧苯甲酸或高碘酸钠。第四方面，本专利技术提供上述苯并咪唑衍生物或上述组合物在制备预防和/或治疗电离辐射损伤药物中的应用。本专利技术的有益效果是：辐射防治药物的研制是一个世界性难题，迄今为止，国内外研制的辐射损伤预防和治疗的药物，实际应用中还存在许多不足之处，如靶点不明、药效弱或副作用大等，本专利技术发现的具辐射防治活性的化合物是基于ATM-P53信号通路设计研究而得，具有新的作用机制，部分化合物抗辐射效果强于Ex-Rad。本专利技术化合物具有高效低毒、防治兼备、质量稳定、服用方便、口服注射均有效等特点，能直接对抗辐射所致的多系统损伤,有效减轻急性放射病的症状，为后续的综合救治赢得了宝贵的时机，为研制高效安全的辐射防护药物提供了新的思路和方向。附图说明图1所示为彗星电泳实验中化合物Ⅲ-15、Ⅲ-18和Ex-Rad的彗星电泳图；图2所示为WesternBlot实验中化合物Ex-Rad的WesternBlot照片；图3所示为WesternBlot实验中化合物Ⅲ-15的WesternBlot照片；图4所示为WesternBlot实验中化合物Ⅲ-18的WesternBlot照片；图5所示为动物实验中小鼠30天存活率变化曲线；图6所示为动物实验中小鼠体重变化趋势曲线；图7-9所示分别为实施例18化合物的1HNMR图、13CNMR图和HRMS图。具体实施方式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苯并咪唑衍生物，其特征在于，其结构为通式I：

【技术特征摘要】
1.一种苯并咪唑衍生物，其特征在于，其结构为通式I：其中，R1为卤素；R2为氢或烷基；R3为卤素、烷氧基、氰基、烷氧基羰基或取代苯氧基羰基；X为砜或亚砜基。2.根据权利要求1所述苯并咪唑衍生物，其特征在于，所述烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；优选甲基、乙基或叔丁基。3.根据权利要求1或2所述苯并咪唑衍生物，其特征在于，所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；优选甲氧基、乙氧基或叔丁氧基。4.根据权利要求1-3任一所述苯并咪唑衍生物，其特征在于，所述烷氧基羰基为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基；优选甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基。5.根据权利要求1-4任一所述苯并咪唑衍生物，其特征在于，所述取代苯氧基羰基是甲基、乙基、氟、氯、溴或碘取代的苯氧基羰基。6.根据权利要求1-5任一所述苯并咪唑衍生物，其特征在于，所述卤素为氟、氯、溴或碘。7.根据权利要求1-6任一所述苯并咪唑衍生物，其特征在于，包括以下中的任何一种：5-氯-2-[(4-甲氧基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-氯-2-[(4-氟基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-氯-2-[(4-甲氧羰基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-氟-2-[(4-甲氧苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-氟-2-[(4-氰基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-氟-2-[(4-溴基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-氟-2-[(4-氟基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-氟-2-[(4-甲氧羰基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；6-氟-2-[(4-甲氧基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；6-氟-2-[(4-氰基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；6-氟-2-[(4-溴基苄基)亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；6-氟-2-[(4-氟基苄基)亚磺酰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：张首国，王林，周玉美，唐林，彭涛，王刚，温晓雪，杨建云，黄荣清，孙云波，刘曙晨，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京,11