苯并咪唑类衍生物、其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及一系列苯并咪唑类的衍生物及其可药用盐和药学上可接受的前药的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备抗痛风药物和治疗相关疾病中的用途。

Benzimidazole derivatives, their preparation methods and Applications

The invention belongs to the field of medicine, and relates to a series of derivatives of benzimidazoles, preparation methods of medicinal salts and pharmaceutically acceptable prodrugs, pharmaceutical compositions containing the derivatives, and applications of the derivatives and pharmaceutical compositions in the preparation of anti-gout drugs and the treatment of related diseases.

【技术实现步骤摘要】
苯并咪唑类衍生物、其制备方法和应用
本专利技术属于医药领域，涉及一系列苯并咪唑类的衍生物及其可药用盐和药学上可接受的前药的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备抗痛风药物和治疗相关疾病中的用途。
技术介绍
痛风是由于体内嘌呤代谢紊乱，血中尿酸过多，致使尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出，从而引起痛风性关节炎、痛风性肾病及结石症等，医学上统称为痛风。本病以关节液和痛风石中可找到有双折光性的单水尿酸钠结晶为其特点。其临床特征为：高尿酸血症及尿酸盐结晶，沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎，严重者见关节畸形及功能障碍，常伴尿酸性尿路结石，多见于体形肥胖的中老年男性和绝经期后妇女。痛风用药按其作用特点一般可分为3类：一是抗痛风发作药。这类药有吲哚美辛(消炎痛)和秋水仙碱片。吲哚美辛具有轻度的排尿酸作用，能消除痛风发作时引起的疼痛。常用于痛风发作所引起的骨关节症。患者在服用本品时要整片吞服，伴有胃溃疡、癫痫、精神病的患者禁止服用此药，此类药品不宜长期服用。秋水仙碱片的毒副作用较大，目前只限于急性痛风发作期，部分患者在服用本品时还会出现呕吐、腹泻等反应，秋水仙碱抗痛风的最佳剂量还有待进一步研究。二是尿酸排泄剂。丙磺舒就属于这类药，它主要是抑制肾小管对尿酸盐的重吸收，增加尿酸盐的排泄，降低血中尿酸盐的浓度，防止尿酸盐结晶的生成，养活关节的操作，亦可促进已形成的尿酸盐溶解。本品无抗炎镇痛作用，一般用于慢性痛风的治疗，或痛风恢复。三是尿酸合成阻断剂。别嘌醇属于这类药，它主要通过抑制黄嘌呤氧化酶，阻止体内次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸的生成，可用于原发性、继发性和慢性痛风病的治疗，本品不能控制痛风发作时的急性炎症，且必须在痛风的急性期消失后两周左右方可使用。尿酸是黄嘌呤氧化的结果。尿酸代谢病症包括但不限于红细胞增多症、髓样化生、痛风、反复痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱—萘二氏综合征、凯—赛二氏综合征、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、结节病等尿酸代谢异常相关疾病。来司诺雷(Lesinurad)是一种口服有效的URAT1抑制剂。在I期和II期临床研究结果表明，来司诺雷(Lesinurad)与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用，可有效调节尿酸水平，且具有较高安全性，其分子结构如下：Lesinurad存在药效活性较弱，剂量大，带来肾毒性高等问题，临床上需要开发药效更高的URAT1抑制剂。我们在研究过惊奇的发现一系列苯并咪唑及其衍生物具有良好的URAT1抑制作用，体外筛选及药理研究均优于来司诺雷，因此本专利技术开发出一种治疗效果更好的抗痛风药物。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于提供式Ⅰ所代表的苯并咪唑类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、光学异构体及药学上可接受的前药，其化学结构如下：其中：R1和R2选自氢原子、烷基、苯基或有取代基的苯基(取代基包括但不限于卤素、氰基、烷基、烷氧基、酯基、N-酰基衍生物，N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物)；R3选自氢原子、卤素、氰基、C1-6直链或支链烷基或烷氧基；R4为烷基、苯基、有取代基的苯基、萘基或有取代基的萘基(取代基包括但不限于卤素、氰基、烷基、烷氧基、酯基、N-酰基衍生物，N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物)；M为氢原子、C1-6烷基、氨基、酯基或药学上可以接受的阳离子。优选的，本专利技术所述的苯并咪唑类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物及药学上可接受的前药，选自：2-甲基-2-[[5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ1)；2-甲基-2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ2)；2-甲基-2-[[5-溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ3)；2-甲基-2-[[1-(4-苯腈基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ4)；2-甲基-2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ5)；2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]乙酸(Ⅰ6)；2-甲基-2-[[1-(4-硝基-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ7)；2-甲基-2-[(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸(Ⅰ8)；2-甲基-2-[(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸(Ⅰ9)；2-甲基-2-[[1-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ10)；2-甲基-2-[[1-(4-溴-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ11)；2-甲基-2-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ12)；2-甲基-2-[[1-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ13)；2-甲基-2-[[5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ14)；2-甲基-2-[[1-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ15)；2-甲基-2-[[1-(4-溴-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ16)；2-甲基-2-[[1-(4-硝基-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ17)；2-甲基-2-[[1-(4-苯腈基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ18)；2-甲基-2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ19)；2-甲基-2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ20)；2-甲基-2-[(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸钠(Ⅰ21)；2-甲基-2-[[1-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ22)；2-甲基-2-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ23)；2-甲基-2-[[5-溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ24)；2-甲基-2-[(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸钠(Ⅰ25)；2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]乙酸钠(Ⅰ26)。2-甲基-2-[[5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾(Ⅰ27)；2-甲基-2-[[1-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾(Ⅰ28)；2-甲基-2-[[1-(4-溴-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾(Ⅰ29)；2-甲基-2-[[1-(4-硝基-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾(Ⅰ30)；2-甲基-2-[[1-(4-苯腈基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾(Ⅰ31)；2-甲基-2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有通式Ⅸ所代表的苯并咪唑类衍生物及其药学上可接受的盐、及药学上可接受的前药的制备方法，包括以下步骤：(1)使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在碱的作用下生成式Ⅳ所示化合物：

【技术特征摘要】
1.一种具有通式Ⅸ所代表的苯并咪唑类衍生物及其药学上可接受的盐、及药学上可接受的前药的制备方法，包括以下步骤：(1)使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在碱的作用下生成式Ⅳ所示化合物：(2)使式Ⅳ所示化合物在还原剂作用下生成式Ⅴ所示化合物：(3)使式Ⅴ所示化合物与硫光气反应生成式Ⅵ所示化合物：(4)使式Ⅵ所示化合物在碱性条件下与式Ⅶ所示化合物反应生成式Ⅷ所示化合物：(5)使式Ⅷ所示化合物在碱性条件下水解生成式Ⅸ所示化合物：其中：R1和R2选自氢原子、烷基、苯基或有取代基的苯基(取代基包括但不限于卤素、氰基、烷基、烷氧基、酯基、N-酰基衍生物，N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物)；R3选自氢原子、卤素、氰基、C1-6直链或支链烷基或烷氧基；R4为烷基、苯基、有取代基的苯基、萘基或有取代基的萘基(取代基包括但不限于卤素、氰基、烷基、烷氧基、酯基、N-酰基衍生物，N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物)。2.一种具有通式Ⅹ所代表的苯并咪唑类衍生物及其药学上可接受的盐、及药学上可接受的前药的制备方法，包括以下步骤：(1)使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在碱的作用下生成式Ⅳ所示化合物：(2)使式Ⅳ所示化合物在还原剂作用下生成式Ⅴ所示化合物：(3)使式Ⅴ所示化合物与硫光气反应生成式Ⅵ所示化合物：(4)使式Ⅵ所示化合物在碱性条件下与式Ⅶ所示化合物反应生成式Ⅷ所示化合物：(5)使式Ⅷ所示化合物在碱性条件下水解生成式Ⅸ所示化合物：(6)使式Ⅸ所示化合物与相应的碱反应生成式Ⅹ所示化合物：：其中：R1和R2选自氢原子、烷基、苯基或有取代基的苯基(取代基包括但不限于卤素、氰基、烷基、烷氧基、酯基、N-酰基衍生物，N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物)；R3选自氢原子、卤素、氰基、C1-6直链或支链烷基或烷氧基；R4为烷基、苯基、有取代基的苯基、萘基或有取代基的萘基(取代基包括但不限于卤素、氰基、烷基、烷氧基、酯基、N-酰基衍生物，N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物)，M1代表可药用阳离子。3.一种具有通式Ⅺ所代表的苯并咪唑类衍生物及其药学上可接受的盐、及药学上可接受的前药的制备方法，包括以下步骤：(1)使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在碱的作用下生成式Ⅳ所示化合物：(2)使式Ⅳ所示化合物在还原剂作用下生成式Ⅴ所示化合物：(3)使式Ⅴ所示化合物与硫光气反应生成式Ⅵ所示化合物：(4)使式Ⅵ所示化合物在碱性条件下与式Ⅶ所示化合物反应生成式Ⅷ所示化合物：(5)使式Ⅷ所示化合物在碱性条件下水解生成式Ⅸ所示化合物：(6)使式Ⅸ所示化合物与草酰氯反应酰化，然后与相应的醇或氨反应生成式Ⅺ所示化合物，其中：R1和R2选自氢原子、烷基、苯基或有取代基的苯基(取代基包括但不限于卤素、氰基、烷基、烷氧基、酯基、N-酰基衍生物，N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物)；R3选自氢原子、卤素、氰基、C1-6直链或支链烷基或烷氧基；R4为烷基、苯基、有取代基的苯基、萘基或有取代基的萘基(取代基包括但不限于卤素、氰基、烷基、烷氧基、酯基、N-酰基衍生物，N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物)；M2为氢原子、C1-6烷基、氨基、酯基或药学上可以接受的阳离子。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，M2代表C1-3烷基、氨基、酯基。5.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，苯并咪唑类衍生物及其药学上可接受的盐、及药学上可接受的前药，其中所述药学上可接受的盐为Na、K、Li、Ca、Mg盐，优选Na、K、Li盐。6.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，苯并咪唑类衍生物及其药学上可接受的盐、及药学上可接受的前药，其中所述药学上可接受的前药，包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物。7.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，制备得到的苯并咪唑类衍生物及其药学上可接受的盐、及药学上可接受的前药，其特征在于，选自以下化合物：2-甲基-2-[[5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ1)；2-甲基-2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ2)；2-甲基-2-[[5-溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ3)；2-甲基-2-[[1-(4-苯腈基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ4)；2-甲基-2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ5)；2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]乙酸(Ⅰ6)；2-甲基-2-[[1-(4-硝基-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ7)；2-甲基-2-[(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸(Ⅰ8)；2-甲基-2-[(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸(Ⅰ9)；2-甲基-2-[[1-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ10)；2-甲基-2-[[1-(4-溴-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ11)；2-甲基-2-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ12)；2-甲基-2-[[1-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸(Ⅰ13)；2-甲基-2-[[5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ14)；2-甲基-2-[[1-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ15)；2-甲基-2-[[1-(4-溴-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ16)；2-甲基-2-[[1-(4-硝基-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ17)；2-甲基-2-[[1-(4-苯腈基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ18)；2-甲基-2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ19)；2-甲基-2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ20)；2-甲基-2-[(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸钠(Ⅰ21)；2-甲基-2-[[1-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ22)；2-甲基-2-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ23)；2-甲基-2-[[5-溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠(Ⅰ24)；2-甲基-2-[(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸钠(Ⅰ25)；2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]乙酸钠(Ⅰ26)；2-甲基-2-[[5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾(Ⅰ27)；2-甲基-2-[[1-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾(Ⅰ28)；2-甲基-2-[[1-(4-溴-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾(Ⅰ29)；2-甲基-2-[[1-(4-硝基-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾(Ⅰ30)；2-甲基-2-[[1-(4-苯腈基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾(Ⅰ31)；2-甲基-2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾(Ⅰ32)；2-甲基-2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾(Ⅰ33)；2-甲基-2-[(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸钾(Ⅰ34)；2-甲基-2-[[1-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾(Ⅰ35)；2-甲基-2-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾(Ⅰ36)；2-甲基-2-[[5-溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾(Ⅰ37)；2-甲基-2-[(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸钾(Ⅰ38)；2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]乙酸钾(Ⅰ39)；2-甲基-2-[[5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸甲酯(Ⅰ40)；2-甲基-2-[[1-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸甲酯(Ⅰ41)；2-甲基-2-[[1-(4-溴-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸甲酯(Ⅰ42)；2-甲基-2-[[1-(4-硝基-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸甲酯(Ⅰ43)；2-甲基-2-[[1-(4-苯腈基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸甲酯(Ⅰ44)；2-甲基-2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸甲酯(Ⅰ...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨琰，王文峰，扈占坤，孙翔宇，
申请(专利权)人：北京医药集团有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京,11