尼洛替尼液固压缩片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种尼洛替尼液固压缩片及其制备方法。该尼洛替尼液固压缩片含有有效剂量的尼洛替尼，还含有液体赋形剂、载体材料和涂层材料，所述尼洛替尼与所述液体赋形剂的质量比为1:2～1:4，所述液体赋形剂与所述载体材料的质量比为0.3～0.5，所述载体材料与所述涂层材料的质量比为10:1～30:1，所述液体赋形剂为甘油酯类、双醇类或吡咯烷酮类溶剂中的一种或多种。本发明专利技术有效提高了尼洛替尼的溶出速率和生物利用度，且制备方法简便，无需使用特殊设备，适合于工业化大生产。

Nilotinib liquid-solid compression tablets and their preparation methods

The invention discloses a nilotinib liquid-solid compression sheet and a preparation method thereof. The nilotinib liquid-solid compression tablet contains an effective dose of nilotinib, as well as liquid excipient, carrier material and coating material. The mass ratio of nilotinib to liquid excipient is 1:2-1:4, the mass ratio of liquid excipient to carrier material is 0.3-0.5, the mass ratio of carrier material to coating material is 10:1-30:1, and the liquid excipient is 1:1. The agent is one or more of glycerides, diols or pyrrolidone solvents. The invention effectively improves the dissolution rate and bioavailability of nilotinib, and the preparation method is simple, does not need special equipment, and is suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
尼洛替尼液固压缩片及其制备方法
本专利技术涉及一种尼洛替尼液固压缩片及其制备方法。
技术介绍
尼洛替尼是一种新型的靶向肿瘤治疗药物，属于酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗对伊马替尼耐药的慢性粒细胞性白血病(ChronicMyeloidLeukemiaCML)患者，尼洛替尼对费城染色体Bcr-Abl比伊马替尼具有更高的亲和力和特异性，于2010年6月被美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)正式批准用于CML的一线治疗，于2009年11月在国内上市，商品名Tasigna，中文商品名达希纳，临床推荐的剂量是每日口服两次，每次400mg，其相对分子质量为565.98，CAS登记号为923288-90-8，结构式如下：尼洛替尼是一种低溶解低渗透的药物，属于BCSIV类，其在水中的溶解度0.2μg/ml。液固压缩技术系将难溶性药物，溶解或均匀分散在某种非挥发性溶剂中，再选用合适的载体材料和涂层材料将含药溶液吸附，制成具有一定流动性和可压性的粉末，可供制备成片剂、胶囊等固体制剂，从而改善药物的溶解度，提高溶出速率和溶出度，进而提高药物的生物利用度。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服现有技术中尼洛替尼低溶解性、低渗透性的缺陷，提供了尼洛替尼液固压缩片及其制备方法，大大提高了其溶出度和生物利用度。本专利技术提供了一种尼洛替尼液固压缩片，含有有效剂量的尼洛替尼，所述尼洛替尼液固压缩片还含有液体赋形剂、载体材料和涂层材料，所述尼洛替尼与所述液体赋形剂的质量比为1:2～1:4，所述液体赋形剂与所述载体材料的质量比为0.3～0.5，所述载体材料与所述涂层材料的质量比为10:1～30:1，所述液体赋形剂为甘油酯类、双醇类或吡咯烷酮类溶剂中的一种或多种。其中，所述尼洛替尼与所述液体赋形剂的质量比较佳地为1:3～1:4，更佳地为1:3.2；所述液体赋形剂与所述载体材料质量比较佳地为0.4～0.5，更佳地为0.47；所述载体材料与所述涂层材料的质量比较佳地20:1～30:1，更佳地为23.63。其中，所述甘油酯类可为本领域常规，较佳地为单亚油酸甘油酯(maisine35)；所述双醇类可为本领域常规，较佳地为丙二醇；所述吡咯烷酮类溶剂可为本领域常规，较佳地为N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。其中，所述载体材料可为本领域常规，较佳地为微晶纤维素、无水磷酸氢钙、硅酸铝镁和乳糖中的一种或多种，更佳地为硅酸铝镁US2。其中，所述涂层材料可为本领域常规，较佳地为微粉硅胶和/或硅酸铝镁，更佳地为硅酸铝镁UFL2。其中，所述尼洛替尼液固压缩片还可包括崩解剂，所述崩解剂可为本领域常规，较佳地为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮(PVPP)中的一种或多种，更佳地为交联聚维酮；所述崩解剂按本领域常规占片重3％-5％，较佳地为5％。其中，所述尼洛替尼液固压缩片还可包括润滑剂，所述润滑剂可为本领域常规，较佳地为硬脂酸镁；所述润滑剂按本领域常规占片重0.5％-1％，较佳地为0.5％。其中，所述尼洛替尼液固压缩片一较佳方案为其包括尼洛替尼100mg，液体赋形剂320mg，载体材料676.0mg，涂层材料28.6mg，崩解剂59.5mg，润滑剂6.0mg。本专利技术还提供了前述尼洛替尼液固压缩片的制备方法，其包括如下步骤：(1)将所述尼洛替尼与所述液体赋形剂混合，得均一溶液或混悬液；(2)将(1)中所述溶液或混悬液滴入所述载体材料中得混合物；(3)将(2)中所述混合物与所述涂层材料混合，压片，即可。在所述步骤(1)中，较佳地，所述尼洛替尼完全溶解或分散均匀于所述液体赋形剂中。当所述尼洛替尼液固压缩片包含崩解剂和/或润滑剂时，较佳地，在所述步骤(3)中，所述混合物、所述涂层材料、所述崩解剂混合后再与所述润滑剂混合。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：(1)本专利技术的尼洛替尼液固压缩片提高了尼洛替尼的溶出速率，在5min时其溶出度是普通片的4倍，是市售胶囊的2倍，60min累积溶出度为95％，而普通片和市售胶囊60min累积溶出度分别为70％、85％，从体内数据可以看出，效果实施例1、效果对比例1、效果对比例2峰浓度Cmax分别1501、1051、1305ng/mL，AUC0-∞分别为12921.1、9039.09、10689.9ng·h/mL，尼洛替尼液固压缩片AUC0-∞相比市售胶囊、普通片分别提高了21％、43％。(2)本专利技术液固压缩片的制备方法简便，无需使用特殊设备，适合于工业化大生产。附图说明图1为效果实施例1、效果对比例1和效果对比例2的尼洛替尼制剂在pH1.0的溶出介质中累积释放结果。图2为效果实施例1、效果对比例1和效果对比例2的尼洛替尼制剂在大鼠体内的药时曲线。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例1尼洛替尼液固压缩片的制备处方：尼洛替尼100mg，NMP320mg，US2640mg，UFL232mg，PVPP57.8mg，硬脂酸镁5.8mg。制备工艺：(1)精密称取处方量的尼洛替尼于处方量的NMP中，超声使药物完全溶解；(2)向(1)中溶液滴入处方量的US2中，搅拌混合均匀；(3)向(2)中加入处方量的UFL2、PVPP充分混合均匀后再加入硬脂酸镁混合均匀后直接压片，即得尼洛替尼液固压缩片。采用硬度检测仪测定片剂的硬度，质量评价如下表：硬度(N)脆碎度抗张强度(N/mm2)是否卡冲60＜12.65否结论：本实施例制备的尼洛替尼液固压缩片硬度、脆碎度均符合要求。实施例2～3液体赋形剂种类对片剂硬度的影响液体赋形剂选用单亚油酸甘油酯(maisine35)或丙二醇，用量同实施例1。尼洛替尼、硅酸铝镁US2、硅酸铝镁UFL2、PVPP、硬脂酸镁等用量及制备工艺同实施例1。采用硬度检测仪测定片剂的硬度。结论：液体赋形剂改为maisine35或丙二醇可以得到合格的片剂，但片剂硬度均小于以NMP为液体赋形剂时制备的片剂，选用NMP制备的液固压缩粉末可压性更佳。对比例1～2液体赋形剂种类对片剂硬度的影响液体赋形剂选用二乙二醇单乙基醚(TranscutolHP)或聚乙二醇400(PEG400)，用量同实施例1。尼洛替尼、硅酸铝镁US2、硅酸铝镁UFL2、PVPP、硬脂酸镁等用量及制备工艺同实施例1。采用硬度检测仪测定片剂的硬度。结论：液体赋形剂选用二乙二醇单乙基醚(TranscutolHP)或聚乙二醇400(PEG400)时，粉末可压性较差，无法制得合格的片剂。实施例4液体赋形剂用量对片剂硬度的影响改变液体赋形剂NMP的用量，尼洛替尼、硅酸铝镁US2、硅酸铝镁UFL2、PVPP、硬脂酸镁等用量及制备工艺同实施例1。采用硬度检测仪测定片剂的硬度。结论：液固压缩片中由于液体赋形剂的存在，压片时往往会导致“液体挤出”现象，因此需筛选一个合适的比例，以保证片剂的质量。结合实施例1，可知NMP与US2的比例为0.3～0.5时，粉末的可压性良好。对比例3～4液体赋形剂用量对片剂硬度的影本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种尼洛替尼液固压缩片，含有有效剂量的尼洛替尼，其特征在于，所述尼洛替尼液固压缩片还含有液体赋形剂、载体材料和涂层材料，所述尼洛替尼与所述液体赋形剂的质量比为1:2～1:4，所述液体赋形剂与所述载体材料的质量比为0.3～0.5，所述载体材料与所述涂层材料的质量比为10:1～30:1，所述液体赋形剂为甘油酯类、双醇类或吡咯烷酮类溶剂中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1.一种尼洛替尼液固压缩片，含有有效剂量的尼洛替尼，其特征在于，所述尼洛替尼液固压缩片还含有液体赋形剂、载体材料和涂层材料，所述尼洛替尼与所述液体赋形剂的质量比为1:2～1:4，所述液体赋形剂与所述载体材料的质量比为0.3～0.5，所述载体材料与所述涂层材料的质量比为10:1～30:1，所述液体赋形剂为甘油酯类、双醇类或吡咯烷酮类溶剂中的一种或多种。2.如权利要求1所述的尼洛替尼液固压缩片，其特征在于，所述尼洛替尼与所述液体赋形剂的质量比为1:3～1:4，较佳地为1:3.2；和/或，所述液体赋形剂与所述载体材料质量比为0.4～0.5，较佳地为0.47；和/或，所述载体材料与所述涂层材料的质量比为20:1～30:1，较佳地为23.63。3.如权利要求1或2所述的尼洛替尼液固压缩片，其特征在于，所述甘油酯类溶剂为单亚油酸甘油酯；和/或，所述双醇类溶剂为丙二醇；和/或，所述吡咯烷酮类溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮；和/或，所述载体材料为微晶纤维素、无水磷酸氢钙、硅酸铝镁和乳糖中的一种或多种；和/或，所述涂层材料为微粉硅胶和/或硅酸铝镁。4.如权利要求3所述的尼洛替尼液固压缩片，其特征在于，所述载体材料为硅酸铝镁US2；和/或，所述涂层材料为硅酸铝镁UFL2。5.如权利要求1或2所述的尼洛替尼液固压缩片，其特征在于，所述尼洛替尼液固压...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘学军，冯婷婷，连建豪，牛国琴，
申请(专利权)人：上海复星星泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31