盐酸普拉格雷的缓释颗粒、含其的制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含有盐酸普拉格雷的缓释颗粒，其包括2％‑15％的盐酸普拉格雷，0.1％‑1％的脂溶性抗氧剂，25％‑80％的稀释剂，20％‑40％的蜡质骨架材料，2％‑20％的致孔剂，0.5％‑1％的润滑剂，所述％为重量百分比，所述盐酸普拉格雷的缓释颗粒的制备方法如下文所述。本发明专利技术还公开了含上述缓释颗粒的口服肠溶缓释制剂及制备其的方法，以及所述含有盐酸普拉格雷的缓释颗粒的应用。本发明专利技术的缓释颗粒降低了原料药的降解风险，有效减缓了药物释放速度，减少了药物对胃黏膜的刺激和由此引起的出血、腹痛等消化道的不良反应。

【技术实现步骤摘要】
盐酸普拉格雷的缓释颗粒、含其的制剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸普拉格雷的缓释颗粒、含其的制剂及其制备方法。
技术介绍
急性冠脉综合征(ACS)特指冠心病的临床类型，包括ST段抬高型心肌梗死，非ST段抬高型心肌梗死、不稳定型心绞痛和心脏猝死，其主要病理生理基础是冠状动脉内膜损伤或易损斑块破裂后继发血小板聚集、血栓形成从而导致冠状脉完全或非完全堵塞。ACS是临床常见的心血管疾病，起病急、变化快，病死率高。血小板的激活在ACS的发生中起着重要作用。因此抗血小板治疗是核心，对ACS自然病程有良性影响，能有效降低病死率，减少复发。抗血小板药物主要分为阿司匹林和噻吩吡啶类药物两大类。盐酸普拉格雷是一种血小板聚集抑制剂，适用于有过近期发作的中风、心肌梗塞和确诊外周动脉疾病的患者，可以减少如心肌梗塞、中风和血管性死亡等动脉粥样硬化性事件的发生。普拉格雷的不良反应之一是容易引起消化道出血，其它不良反应如腹痛、消化不良、胃炎等。盐酸普拉格雷原料药为白色至类白色固体，溶解于pH＝2的溶液中，微溶于pH＝3.0-4.0的溶液中，几乎不溶于pH＝6.0-7.5的溶液。盐酸普拉格雷对湿、热敏感，特别是在有氧的条件下，盐酸普拉格雷会发生自由基转化而降解，影响药物质量。目前，已有许多针对提高盐酸普拉格雷制剂溶出度和稳定性的研究。CN101804042A公开了一种普拉格雷片剂的制备方法，其中为了保证普拉格雷的稳定性，采用先压片制备片芯，在片芯上包覆含有抗氧剂的胃溶型保护层的方法。此种方法虽然在一定程度上解决了普拉格雷的稳定性问题，但是普拉格雷的不良反应仍然存在。CN107661320A公开了一种普拉格雷药物组合物及其制备方法，该专利技术通过采用先制备普拉格雷缓释片芯再包隔离层、包粉衣、包糖衣的方法来降低普拉格雷的副作用，包衣过程十分复杂，操作繁琐，不利于商业化生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服现有技术中盐酸普拉格雷制剂抗氧化效果不佳，药物释放过快对消化道的刺激太大的缺陷，提供一种含有盐酸普拉格雷的缓释颗粒、含其的制剂及其制备方法。抗氧化剂不耐高温，其按溶解性可分为脂溶性、水溶性和兼容性三类。现有技术盐酸普拉格雷制剂的制备过程中，通常在制备片芯后加入抗氧化剂，以避免因高温而造成抗氧化剂的分解。现有技术将抗氧化剂加入包衣液中对片芯加以涂覆，而为了便于抗氧化剂与其它原辅料的相容，往往使用水溶性或兼容性的抗氧化剂。综上，现有技术采用高温制备片芯、制备含水溶性或兼容性抗氧化剂的包衣液进而涂覆高温片芯的技术来制备盐酸普拉格雷制剂，由于高温片芯制备、抗氧化剂的加入时机以及包衣液涂覆高温片芯等技术方案相互之间环环相扣、缺一不可，因此未有采用热熔造粒制备盐酸普拉格雷制剂的先例。而热熔造粒的制剂可以带来延缓释放的效果，这是传统高温制备方法所不能及的。本专利技术的专利技术构思在于：在制备片芯过程中即加入了抗氧化剂，这样，抗氧化剂就可以尽快地对药物活性成分进行保护。而为了避免传统制备片芯过程中的高温对抗氧化剂的破坏作用，本专利技术采用了热熔造粒的方法，使用了热熔特性的蜡质骨架；而且为了与包含蜡质骨架的本专利技术的缓释片配合，本专利技术还采用了脂溶性抗氧化剂。蜡质骨架在温度达到熔点后会熔化，从而与肠溶性抗氧化剂配合。由于在本专利技术中热熔造粒的温度控制在60-70℃，优选65℃，在该条件下，温度对抗氧化剂不会有破坏性作用；且抗氧化剂在片芯制备步骤加入，可以更好地保护活性药物成分，避免其氧化。包括热熔造粒制备片芯、片芯制备时即加入脂溶性抗氧化剂的技术方案为本专利技术首创，其技术方案虽然简单，但突破了传统的盐酸普拉格雷制剂制备的惯性思维，意外地产生了更好的抗氧化效果和延缓释放的效果。为解决该技术问题，本专利技术的技术方案之一为：一种含有盐酸普拉格雷的缓释颗粒，其包括2％-15％的盐酸普拉格雷，0.1％-1％的脂溶性抗氧剂，25％-80％的稀释剂，20％-40％的蜡质骨架材料，2％-20％的致孔剂，0.5％-1％的润滑剂，所述％为重量百分比，所述缓释颗粒的制备方法包括以下步骤：(1)将盐酸普拉格雷过筛；(2)将所述蜡质骨架材料经热水浴熔融，边搅拌边加入所述致孔剂、稀释剂、脂溶性抗氧化剂和步骤(1)获得的盐酸普拉格雷；(3)继续搅拌使其冷却，将凝固体过筛即得本专利技术含有盐酸普拉格雷的缓释颗粒。本技术方案的关键在于在热熔造粒过程中制备含脂溶性抗氧化剂的缓释颗粒，该制备方法获得的缓释颗粒可以减缓药物氧化和释放的速度，从而减小对胃肠道的刺激。在一较佳的具体实施例中，所述步骤(1)中，将盐酸普拉格雷过80目筛；所述步骤(2)中，所述热水浴的温度为60-70℃，优选65℃；和/或，将所述凝固体过15-20目筛制备缓释颗粒，优选18目筛。该条件下制备获得的产品效果和品相更佳。在一较佳的具体实施例中，所述盐酸普拉格雷的重量百分比为10％-12％，所述抗氧剂的重量百分比为0.2％-0.5％，所述稀释剂的重量百分比为40％-50％，所述蜡质骨架材料的重量百分比为25％-35％，所述致孔剂的重量百分比为10-15％，所述润滑剂的重量百分比为0.6％-0.9％。优选地，所述盐酸普拉格雷的重量百分比为10.98％，所述抗氧剂的重量百分比为0.25％，所述稀释剂的重量百分比为46.25％，所述蜡质骨架材料的重量百分比为29.84％，所述致孔剂的重量百分比为11.93％，所述润滑剂的重量百分比为0.75％。在一较佳的具体实施例中，所述脂溶性抗氧化剂包括维生素C、没食子酸丙酯、丁基羟基茴香醚和维生素E中的一种或多种。所述稀释剂包括乳糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇，淀粉，微晶纤维素，单硬脂酸甘油酯，棕榈酸酯，氢化或未氢化植物油，蜡，单一、双一或三取代甘油酯中的一种或多种。所述蜡质骨架材料包括氢化植物油、硬脂酸(十八酸)、硬脂醇(十八醇)、甘油硬脂酸中的一种或多种。所述致孔剂包括聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素，聚乙二醇-1500、4000、6000中的一种或多种。所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种。以上提供了脂溶性抗氧化剂、稀释剂、蜡质骨架材料和致孔剂的多种选择，使得专利技术的技术方案更丰富多样。在一最佳的具体实施例中，所述脂溶性抗氧化剂为丁基羟基茴香醚，所述稀释剂为微晶纤维素，所述蜡质骨架材料为甘油硬脂酸，所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮，所述润滑剂为硬脂酸镁。为解决该技术问题，本专利技术的技术方案之一为：一种如上所述的缓释颗粒的口服肠溶缓释制剂，其中，所述口服肠溶缓释制剂为肠溶缓释片剂、肠溶缓释胶囊或肠溶缓释微丸胶囊。在一较佳的具体实施例中，所述口服肠溶缓释制剂还包括包衣，所述包衣的原材料包括水性丙烯酸树脂肠溶包衣系统——雅克宜(Acry-EZE)、全配方有机溶剂包衣系统——欧巴代肠溶(OpadryEnteric)、醋酸纤维素钛酸酯(CAP)、羟丙甲基纤维素钛酸酯(HPMCP)、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、虫胶、玉米朊、丙烯酸树脂(包括EudragitL100和Eudra本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有盐酸普拉格雷的缓释颗粒，其特征在于，其包括2％-15％的盐酸普拉格雷，0.1％-1％的脂溶性抗氧剂，25％-80％的稀释剂，20％-40％的蜡质骨架材料，2％-20％的致孔剂，0.5％-1％的润滑剂，所述％为重量百分比，所述盐酸普拉格雷的缓释颗粒的制备方法包括以下步骤：/n(1)将盐酸普拉格雷过筛；/n(2)将所述蜡质骨架材料经热水浴熔融，边搅拌边加入所述致孔剂、稀释剂、脂溶性抗氧化剂和步骤(1)获得的盐酸普拉格雷；/n(3)继续搅拌使其冷却，将凝固体过筛即得。/n

【技术特征摘要】
1.一种含有盐酸普拉格雷的缓释颗粒，其特征在于，其包括2％-15％的盐酸普拉格雷，0.1％-1％的脂溶性抗氧剂，25％-80％的稀释剂，20％-40％的蜡质骨架材料，2％-20％的致孔剂，0.5％-1％的润滑剂，所述％为重量百分比，所述盐酸普拉格雷的缓释颗粒的制备方法包括以下步骤：
(1)将盐酸普拉格雷过筛；
(2)将所述蜡质骨架材料经热水浴熔融，边搅拌边加入所述致孔剂、稀释剂、脂溶性抗氧化剂和步骤(1)获得的盐酸普拉格雷；
(3)继续搅拌使其冷却，将凝固体过筛即得。


2.如权利要求1所述的缓释颗粒，其特征在于，所述步骤(1)中，将盐酸普拉格雷过80目筛；所述步骤(2)中，所述热水浴的温度为60-70℃，优选65℃；和/或，将所述凝固体过15-20目筛制备缓释颗粒，优选18目筛。


3.如权利要求1或2所述的缓释颗粒，其特征在于，所述盐酸普拉格雷的重量百分比为10％-12％，所述脂溶性抗氧剂的重量百分比为0.2％-0.5％，所述稀释剂的重量百分比为40％-50％，所述蜡质骨架材料的重量百分比为25％-35％，所述致孔剂的重量百分比为10-15％，所述润滑剂的重量百分比为0.6％-0.9％；
优选地，所述盐酸普拉格雷的重量百分比为10.98％，所述抗氧剂的重量百分比为0.25％，所述稀释剂的重量百分比为46.25％，所述骨架材料的重量百分比为29.84％，所述致孔剂的重量百分比为11.93％，所述润滑剂的重量百分比为0.75％。


4.如权利要求1-3任一项所述的缓释颗粒，其特征在于，所述脂溶性抗氧化剂包括维生素C、没食子酸丙酯、丁基羟基茴香醚和维生素E中的一种或多种；所述稀释剂包括乳糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇，淀粉，微晶纤维素，单硬脂酸甘油酯，棕榈酸酯，氢化或未氢化植物油，蜡，单一、双一或三取代甘油酯中的一种或多种；所述蜡质骨架材料包括氢化植物油、硬脂酸、硬脂醇、甘油硬脂酸中的一种或多种；所述致孔剂包括聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素，聚乙二醇-1500、4000、6000中的一种或多种；和/或，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种；
优选地，所述脂溶性抗氧化剂为丁基羟基茴香醚，所述稀释剂为微晶纤维素，所述蜡质骨架材料为甘油硬脂酸，所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮，所述润滑剂为硬脂酸镁。


5.包含如权利要求1-4任一项所述的缓释颗粒的口服肠溶缓释制剂，其特征在于，所述口服肠溶缓释制剂为肠溶缓释片剂、肠溶缓释胶囊或肠溶缓释微丸...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘学军，董文敏，牛国琴，
申请(专利权)人：上海复星星泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31