一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术公开了一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体。本发明专利技术公开的一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体。该制备方法原料简单易得，所用试剂价格低廉，且收率高，操作简便，适合工业化生产。

Preparation method and intermediate of halogenated aromatic hydrocarbon

【技术实现步骤摘要】
一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体
本专利技术涉及一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体。
技术介绍
艾乐替尼(Alectinib)是一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂，用于治疗患有间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者。由于艾乐替尼对ALK阳性非小细胞肺癌患者治疗效果优异，2013年6月，FDA授予艾乐替尼用于治疗ALK融合基因阳性且在克唑替尼治疗后仍有进展的非小细胞肺癌患者的突破性疗法认定。2015年1月，FDA又授予艾乐替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的孤儿药地位，并于2015年12月在美国获批上市。2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸是制备艾乐替尼的关键中间体，目前文献中对该化合物的制备方法报道较少。WO2010143664首次报道了2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，以2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸为原料，在醋酸钯催化下与乙烯基三氟硼酸钾反应引入乙烯基，后经过氢化还原，碘代，得到2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸。反应使用的原料价格较贵，并使用了贵金属催化剂，虽然收率较高，但操作复杂，不适合工业化放大。CN106946650报道了2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的另一种制备方法，以2-溴-2-甲基丙酸为起始原料，经过取代、重排、碘代及水解反应得到2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸。其中重排步骤的收率较低，制约此方法的工业化应用。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是现有的卤代芳烃类化合物制备方法较为单一的缺陷，因此，本专利技术提供了一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体。该制备方法原料简单易得，所用试剂价格低廉，且收率高，操作简便，适合工业化生产。本专利技术主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其包括以下步骤：将乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐和有机溶剂混合，静置，得到固体即可；所述的有机溶剂为芳烃类溶剂和/或醇类溶剂；所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐包括其中用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。在本专利技术的一优选实施方案中，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，用*标注的碳为R构型手性碳。在本专利技术的一优选实施方案中，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐可由组成。所述的的摩尔比可为(2～4):1，优选为(2～3):1，更优选为3:1。所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，所述的固体为含量大于85％的优选为含量大于90％的(例如含量为93.5％的)。其中所述的固体中的杂质为所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，所述的芳烃类溶剂可为本领域该类反应常规的芳烃类溶剂，本专利技术特别优选为所述的n为0、1、2、3、4、5或6；所述的R为氢、卤素或C1-3的烷基。所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氯。所述的C1-3的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基。所述的芳烃类溶剂优选为甲苯或氯苯。当n为0时，所述的芳烃类溶剂为苯。所述的醇类溶剂可为本领域该类反应常规的醇类溶剂，本专利技术特别优选为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，进一步优选为异丙醇。所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐在所述的有机溶剂中摩尔浓度可为本领域该类处理方法常规的摩尔浓度，本专利技术特别优选为0.5～2mol/L，优选为0.75～1.5mol/L。在本专利技术的一优选实施方案中，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，所述的静置后还可包括过滤步骤。所述的过滤步骤后还可进一步包括洗涤步骤。所述的洗涤所用的溶剂可为所述的芳烃类溶剂和/或醇类溶剂。所述的过滤和/或洗涤步骤后还可进一步包括固体干燥步骤，所述的干燥可为减压抽干。本专利技术提供了一种乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其还可包括以下步骤：在芳烃类溶剂和/或醇类溶剂中，如式IIa和IIb所示化合物的混合物与1-苯乙胺进行如下所示的成盐反应得到上述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐即可，所述的成盐反应中，所述的芳烃类溶剂可为本领域该类反应常规的芳烃类溶剂，本专利技术特别优选为所述的m为0、1、2、3、4、5或6；所述的R’为氢、卤素或C1-3的烷基。所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氯。所述的C1-3的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基。所述的芳烃类溶剂优选为甲苯或氯苯。当m为0时，所述的芳烃类溶剂为苯。所述的醇类溶剂可为本领域该类反应常规的醇类溶剂，本专利技术特别优选为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，进一步优选为异丙醇。所述的成盐反应中，所述的如式IIa和IIb所示化合物的混合物在所述的溶剂中摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本专利技术特别优选为0.5～2mol/L，进一步优选为0.75～1.5mol/L(例如0.97mol/L)。所述的成盐反应中，所述的如式IIa和IIb所示化合物的混合物与所述的1-苯乙胺的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本专利技术特别优选为1:2～2:1(例如1:1)。在本专利技术的一优选实施方案中，所述的成盐反应中，所述的如式IIa和IIb所示化合物的摩尔比可为(2～4):1，优选为(2～3):1，更优选为3:1。所述的成盐反应中，所述反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本专利技术特别优选为18～25℃。所述的成盐反应中，所述的1-苯乙胺的投料温度可为本领域该类反应常规的投料温度，本专利技术特别优选为20～35℃。所述的成盐反应中，所述反应的反应时间可为本领域该类反应常规的反应时间，本专利技术特别优选为12～24小时，进一步优选为14～18小时(例如16小时)。所述的成盐反应中，所述的如式IIa和IIb所示化合物的摩尔比与如式Ia和Ib所示化合物的摩尔比一致。在本专利技术的一优选实施方案中，所述的成盐反应，其还可包括后处理步骤。所述的后处理步骤可为本领域该类反应常规的后处理步骤，本专利技术特别优选为将反应结束后的反应液进行过滤，所得固体洗涤和抽滤。所述的洗涤所用的溶剂可为所述的芳烃类溶剂和/或醇类溶剂(如甲苯和/或异丙醇)。在本专利技术的一优选实施方案中，所述的成盐反应，所述的如式IIa和IIb所示化合物的摩尔比可与所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐中的的摩尔比一致。在本专利技术的一优选实施方案中，所述的成盐反应，其包括以下步骤：所述的如式IIa和IIb所示化合物的混合物，和所述的芳烃类溶剂和/或醇类溶剂混合后，加入所述的1-苯乙胺反应即可。在本专利技术的一优选实施方案中，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，所述成盐反应中所述的芳烃类溶剂和/或有机溶剂，和上述与乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐混合的有机溶剂可一致；当一致时，上述的成盐反应完成后，可不经后处理，直接进行上述的静置即可。例如，上述的成盐反应完成后，不蒸馏除去反应液中的溶剂，直接进行上述的静置。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其特征在于，其包括以下步骤：将乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐和有机溶剂混合，静置，得到固体即可；/n所述的有机溶剂为芳烃类溶剂和/或醇类溶剂；所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐包括

【技术特征摘要】
1.一种乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其特征在于，其包括以下步骤：将乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐和有机溶剂混合，静置，得到固体即可；
所述的有机溶剂为芳烃类溶剂和/或醇类溶剂；所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐包括其中用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。


2.如权利要求1所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其特征在于，
用*标注的碳为R构型手性碳；
和/或，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐由组成；
和/或，所述的的摩尔比为(2～4):1，优选为(2～3):1，更优选为3:1；
和/或，所述的固体为含量大于85％的优选为含量大于90％的
和/或，当所述的有机溶剂为芳烃类溶剂时，所述的芳烃类溶剂为所述的n为0、1、2、3、4、5或6；所述的R为氢、卤素或C1-3的烷基；所述的R为氢、卤素或C1-3的烷基；所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘，进一步优选为氯；所述的C1-3的烷基优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，进一步优选为甲基；所述的芳烃类溶剂优选为甲苯或氯苯；
和/或，当所述的有机溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，优选为异丙醇；
和/或，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐在所述的有机溶剂中摩尔浓度为0.5～2mol/L，优选为0.75～1.5mol/L；
和/或，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，所述的静置后还包括过滤。


3.如权利要求1所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其特征在于，其还包括以下步骤：在芳烃类溶剂和/或醇类溶剂中，如式IIa和IIb所示化合物的混合物与1-苯乙胺进行如下所示的成盐反应，得到所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐即可，





4.如权利要求3所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其特征在于，
所述的成盐反应中，所述的芳烃类溶剂为所述的m为0、1、2、3、4、5或6；所述的R’为氢、卤素或C1-3的烷基；所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘，进一步优选为氯；所述的C1-3的烷基优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，进一步优选为甲基；所述的芳烃类溶剂优选为甲苯或氯苯；
和/或，所述的成盐反应中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，优选为异丙醇；
和/或，所述的成盐反应中，所述的如式IIa和IIb所示化合物的混合物在所述的溶剂中摩尔浓度为0.5～2mol/L，优选为0.75～1.5mol/L；
和/或，所述的成盐反应中，所述的如式IIa和IIb所示化合物的混合物与所述的1-苯乙胺的摩尔比为1:2～2:1；
和/或，所述的成盐反应中，所述的如式IIa和IIb所示化合物的摩尔比为(2～4):1，优选为(2～3):1，更优选为3:1；
和/或，所述的成盐反应中，所述反应的反应温度为18～25℃；
和/或，所述的成盐反应中，所述的溶剂和权利要求1中所述的溶剂一致；当所述的溶剂和权利要求1中所述的溶剂一致时，所述的成盐反应完成后，不经后处理，直接进行所述的静置。


5.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘学军，田松川，何永强，陈晓冬，
申请(专利权)人：上海复星星泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31