一种手性芳香族环丙胺及其盐的制备方法及所用中间体技术

本发明专利技术实施例提供了式Ⅰ所示化合物或其盐的制备方法，所述制备方法包括：(1)在第一反应溶剂中，在第一强碱的存在下，使式Ⅵ所示化合物与式Ⅶ所示化合物反应，生成式Ⅲ所示化合物；(2)使式Ⅲ所示化合物转化为式Ⅰ所示化合物或其盐。本发明专利技术实施例提供的手性芳香族环丙胺及其盐的制备方法，其在制备过程中，无需使用昂贵的手性催化剂；而且所得到的产物手性纯度高，无需进行二次拆分；简化了操作，降低了成本。

Preparation and intermediates of a chiral aromatic Cyclopropylamine and its salts

【技术实现步骤摘要】
一种手性芳香族环丙胺及其盐的制备方法及所用中间体
本专利技术涉及有机合成
，特别是涉及一种手性芳香族环丙胺及其盐的制备方法及所用中间体。
技术介绍
替卡格雷(Ticagrelor)，又名替格瑞洛，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇，是由英国阿斯利康公司研制开发的一种新的治疗急性冠脉综合征的药物，于2011年7月被美国FDA批准上市，上市后被众多国际治疗指南推荐用于ACS(急性冠脉综合征)患者的治疗。2012年11月替卡格雷又获得了国家食品药品监督管理局SFDA颁发的进口药品许可证，获准在中国正式上市。替卡格雷的化学结构式如下：在合成替卡格雷的过程中，需要用到下式I所示关键中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺或其扁桃酸盐、酒石酸盐、盐酸盐等；现有技术中报道了一种式I所示化合物的制备方法；以邻二氟苯为起始原料，经过付克酰基化反应得到2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ⅰ所示化合物或其盐的制备方法，/n

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示化合物或其盐的制备方法，



所述制备方法包括：
(1)在第一反应溶剂中，在第一强碱的存在下，使式Ⅵ所示化合物与式Ⅶ所示化合物反应，生成式Ⅲ所示化合物；



(2)使式Ⅲ所示化合物转化为式Ⅰ所示化合物或其盐；
其中，*表示(R)或(S)构型的手性中心或不对称碳中心；
R1、R2、R3分别独立地选自C1-10烷基；优选地，R1、R2、R3分别为乙基。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述第一强碱选自氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钾及六甲基二硅基胺基钠中的至少一种，优选为叔丁醇钠。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述第一反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚及N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为甲苯。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中的反应温度-10℃-150℃，更优选60℃-120℃。


5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中的反应时间1-100小时，更优选2-50小时。


6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中式VI所示化合物、式Ⅶ所示化合物及第一强碱的摩尔比为1:(0.2-1.5):(0.2-1.5)，优选为1:(0.5-1.5):(0.5-1.5)。


7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，式VI所示化合物由以下方法制得：
使式V所示化合物与式IV所示化合物反应，生成式VI所示化合物；



其中，R5选自C1-10烷基；优选地，R5为乙基；
X为卤素。
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【专利技术属性】
技术研发人员：王伸勇，毛彦利，徐军，李国候，
申请(专利权)人：苏州元兴生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32