盐酸西那卡塞及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸西那卡塞及其中间体的制备方法。本发明专利技术提供了一种盐酸西那卡塞中间体L‑酒石酸西那卡塞III的制备方法，其包括步骤(1)：在有机溶剂中，手性催化剂和手性配体存在下，将西那卡塞中间体II进行不对称氢化还原反应得到西那卡塞IV，手性催化剂为双(1,5‑环辛二烯)‑三氟甲磺酸铑，手性配体为(S)‑3,3’‑双(2,4,6‑三异丙基苯基)‑1,1’‑二‑2‑萘酚环磷酸酯；步骤(2)：有机溶剂中，将西那卡塞IV与L‑酒石酸进行中和反应，得到L‑酒石酸西那卡塞III。本发明专利技术的制备方法，路线步骤短，操作简单安全，总收率高、制得的产品纯度高、达到原料药要求，生产成本低，适合于工业化生产。

Sinacase hydrochloride and the preparation of its intermediates

【技术实现步骤摘要】
盐酸西那卡塞及其中间体的制备方法
本专利技术涉及盐酸西那卡塞及其中间体的制备方法。
技术介绍
盐酸西那卡塞(CinacalcetHydrochloride，I)，被称为拟钙剂的新一类化合物中第一个药物，能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素的分泌。本品可以调节甲状旁腺钙受体的行为，通过增强受体对血流中钙水平的敏感性，降低甲状旁腺激素、钙、磷和钙-磷复合物的水平。盐酸西那卡塞由美国NPSPharmaceuticals公司研发，2004年3月8日FDA批盐酸西那卡塞上市，商品名为Sensipar，规格为25mg或75mg)。盐酸西那卡塞用于治疗进行透析的慢性肾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症、甲状旁腺癌患者的高钙血症等。慢性肾衰竭患者常并发骨代谢和矿化异常，表现为骨质疏松、骨软化等，即肾性骨营养不良。终末期肾病患者使用西那卡塞治疗后，反映骨代谢的实验室指标可基本恢复正常，并能明显改善运动障碍、骨痛等肾性骨病的症状。这些作用是通过降低血清甲状旁腺素来实现的。钙化防御是慢性肾衰竭患者比较罕见的并发症，预后很差。该病主要表现为皮肤软本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸西那卡塞中间体L-酒石酸西那卡塞III的制备方法，其特征在于包括以下步骤：/n步骤(1)：在有机溶剂中，手性催化剂和手性配体存在下，将西那卡塞中间体II进行不对称氢化还原反应得到西那卡塞IV，所述的手性催化剂为双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑，所述的手性配体为(S)-3,3’-双(2,4,6-三异丙基苯基)-1,1’-二-2-萘酚环磷酸酯；/n

【技术特征摘要】
1.一种盐酸西那卡塞中间体L-酒石酸西那卡塞III的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤(1)：在有机溶剂中，手性催化剂和手性配体存在下，将西那卡塞中间体II进行不对称氢化还原反应得到西那卡塞IV，所述的手性催化剂为双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑，所述的手性配体为(S)-3,3’-双(2,4,6-三异丙基苯基)-1,1’-二-2-萘酚环磷酸酯；



步骤(2)：有机溶剂中，将步骤(1)得到的西那卡塞IV与L-酒石酸进行中和反应，得到L-酒石酸西那卡塞III即可；





2.如权利要求1所述的盐酸西那卡塞中间体L-酒石酸西那卡塞III的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述的有机溶剂为醇类溶剂；
和/或，
步骤(1)中，所述的醇类溶剂与所述的西那卡塞中间体II的体积质量比值为1mL/g～20mL/g；
和/或，
步骤(1)中，所述的手性催化剂与所述的盐酸西那卡塞中间体II的物质的量比值为0.0001～0.01；
和/或，
步骤(1)中，所述的手性配体与所述的盐酸西那卡塞中间体II的物质的量比值为0.0001～0.01；
和/或，
步骤(1)中，所述的不对称氢化还原反应的压力为1个大气压～10个大气压；
和/或，
步骤(1)中，所述的不对称氢化还原反应的温度为20℃～70℃；
和/或，
步骤(1)中，所述的不对称氢化还原反应的时间为1小时～12小时；
和/或，
步骤(1)采用以下后处理步骤：反应结束后，过滤、浓缩得到西那卡塞IV粗品。


3.如权利要求2所述的盐酸西那卡塞中间体L-酒石酸西那卡塞III的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述的醇类溶剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种；
和/或，
步骤(1)中，所述的醇类溶剂与所述的西那卡塞中间体II的体积质量比值为2mL/g～10mL/g；
和/或，
步骤(1)中，所述的手性催化剂与所述的盐酸西那卡塞中间体II的物质的量比值为0.0005～0.005；
和/或，
步骤(1)中，所述的手性配体与所述的盐酸西那卡塞中间体II的物质的量比值为0.0005～0.005；
和/或，
步骤(1)中，所述的不对称氢化还原反应的压力为2个大气压～8个大气压；
和/或，
步骤(1)中，所述的不对称氢化还原反应的温度为25℃～65℃；
和/或，
步骤(1)中，所述的不对称氢化还原反应的时间为2小时～6小时；
和/或，
所述的西那卡塞IV粗品不经进一步纯化直接用于步骤(2)的反应。


4.如权利要求1所述的盐酸西那卡塞中间体L-酒石酸西那卡塞III的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中，所述的有机溶剂为醇类溶剂和/或酯类溶剂；
和/或，
步骤(2)中，所述的有机溶剂与所述的西那卡塞中间体II的体积质量比值为1mL/g～20mL/g；
和/或，
步骤(2)中，所述的L-酒石酸与所述的盐酸西那卡塞中间体II的物质的量比值为1～1.5；
和/或，
步骤(2)中，所述的中和反应的温度为40℃～80℃；
和/或，
步骤(2)中，所述的中和反应的时间为0.1小时～1小时；
和/或，
步骤(2)中，采用以下后处理步骤：反应结束后，冷却、过滤、洗涤、干燥得到所述的L-酒石酸西那卡塞III即可。


5.如权利要求4所述的盐酸西那卡塞中间体L-酒石酸西那卡塞III的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中，所述的醇类溶剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种；
和/或，
步骤(2)中，所述的酯类溶剂为乙酸异丙酯；
和/或，
步骤(2)中，所述的有机溶剂与所述的西那卡塞中间体II的体积质量比值为2mL/g～10mL/g；
和/或，
步骤(2)中，所述的L-酒石酸与所述的盐酸西那卡塞中间体II的物质的量比值为1～1.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈健，于冲冲，王婷婷，应述欢，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，深圳未名新鹏生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31