包含乙哌立松、托哌酮或其盐的透皮制剂制造技术

具有粘附层的透皮制剂，所述的粘附层包含选自乙哌立松、托哌酮以及其盐的药物和作为粘合剂的具有羟基的丙烯酸粘合剂与不含羟基的丙烯酸粘合剂的混合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含骨骼肌松弛剂乙哌立松、托哌酮或其盐(在下文中称作“乙哌立松等”)的透皮制剂。
技术介绍
痉挛状态是由于肌肉紧张性增加导致的一种骨骼肌疾病，出现下述的中枢神经系统病变，例如缺血性发作、外伤和几种类型的神经元变性。由于不同的神经递质、神经调质、受体和相关的离子通道参与了肌肉紧张性的神经元间的控制，作用于中枢神经的肌肉松弛剂通常用于治疗痉挛。通过拮抗与运动功能的激动有关的受体活化或通过作用于与抑制功能相关的受体，作用于中枢神经的肌肉松弛剂能减少肌肉紧张性的增加，并抑制过度活跃的反射。使用这种作用于中枢神经的肌肉松弛剂的问题是中枢神经抑制和肌肉无力。乙哌立松等是具有较低中枢神经抑制发病率的作用于中枢神经的肌肉松弛剂，被广泛地用于治疗肌肉痉挛，以缓解肌强直和脊椎痛。乙哌立松等通过作用于脊髓和上中枢神经水平抑制单突触和多突触反射，通过减少肌肉紧张性表现出肌肉放松。但是，由于在吸收过程中的首过作用，乙哌立松等表现出缺陷，即非常低的生物利用度和变化的血浆水平。另外，由于被吸收的乙哌立松等的肌肉松弛作用持续得非常短，需要频繁给药，而且所有的商业产品都是注射剂或口服制剂，在患者的依从性方面存在问题。为了解决该问题，已经进行了许多尝试来开发透皮制剂，由此药物可以透过皮肤表层进入体内。第5,252,588美国专利公开包含乙哌立松和可水膨胀的交联聚乙烯吡咯烷酮的透皮制剂。与USP5,252,588相比，本专利技术提供的制剂表现出优越的皮肤透过性，且在附着于皮肤时具有足够的粘性，由此在整个施用阶段能达到良好的粘附，并且在除去时产生较少的疼痛和较少的皮肤剥离，因此对患者更方便。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供透皮制剂，它们确保了在粘合剂中的乙哌立松等的稳定性，具有足以施用的皮肤粘附性，同时使药物最大程度地通过皮肤。本专利技术涉及具有粘附层的透皮制剂，所述的粘附层包含选自乙哌立松、托哌酮和其盐的药物和作为粘合剂的具有羟基的丙烯酸粘合剂与不含羟基的丙烯酸粘合剂的混合物。在本专利技术中使用的药物选自乙哌立松、托哌酮和它们的盐，作为盐，盐酸盐和磷酸盐是优选的。乙哌立松、托哌酮或其盐可以以溶解或晶体状态存在于粘合剂中，优选地，相对于粘附层的总重量该药物的含量是5～20重量％。通常，已知药物的皮肤透过性随着粘合剂中的药物浓度成比例地增加。因此，当粘合剂中的药物浓度过低时，就不能透过皮肤传递足够量以实现药理学作用的药物。但是，相反地，当药物浓度过高时，药物的皮肤渗透的增加不会超过一定水平，并且会影响粘附层的物理性质，对制剂的皮肤粘附产生负面影响。在本专利技术中使用的丙烯酸粘合剂由具有羟基的丙烯酸粘合剂与不含羟基的丙烯酸粘合剂的混合物组成。具有羟基的丙烯酸粘合剂与不含羟基的丙烯酸粘合剂的重量混合比优选地为8∶2～5∶5。所述的粘合剂在添加有有机溶剂的粘液状态使用，大多数有机溶剂在涂铺后的干燥过程中蒸发，只剩下丙烯酸粘合剂。具有羟基的丙烯酸粘合剂用于使药物的皮肤渗透最大化。具有羟基的丙烯酸粘合剂由具有羟基的单体与不含羟基的单体的共聚物组成。作为具有羟基的单体，可以使用选自(甲基)丙烯酸羟乙基酯和(甲基)丙烯酸羟丙基酯中的至少一种。优选地，具有羟基的单体的使用量优选为用于具有羟基的丙烯酸粘合剂聚合的单体的总重量的1～20重量％。作为不含羟基的单体，可以使用选自普通(甲基)丙烯酸烷基酯单体的一种或多种单体，例如丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸和乙酸乙烯基酯。更具体而言，作为不含羟基的单体，优选一起使用丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯基酯，且丙烯酸2-乙基己基酯的使用量优选为具有羟基的丙烯酸粘合剂总重量的49-80重量％，乙酸乙烯基酯优选为具有羟基的丙烯酸粘合剂总重量的19-50重量％。作为具有羟基的丙烯酸粘合剂销售的商业产品，可以列出Duro-Tak87-2287、Duro-Tak 87-2510和Duro-Tak 87-2516等(National Starch andChemical)。另外，就不含羟基的丙烯酸粘合剂而言，由于它不含有与药物乙哌立松等反应的官能团，从而能提高乙哌立松等在粘合剂中的稳定性，并因此与具有羟基的丙烯酸粘合剂一起使用。所述的不含羟基的丙烯酸粘合剂由普通(甲基)丙烯酸烷基酯单体(例如丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己基酯)和乙酸乙烯基酯单体的共聚物组成。优选地，不含羟基的丙烯酸粘合剂由丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯基酯单体组成，且丙烯酸2-乙基己基酯优选为不含羟基的丙烯酸粘合剂总重量的50-80重量％，乙酸乙烯基酯优选地为不含羟基的丙烯酸粘合剂总重量的20-50重量量％。作为这种不含羟基的丙烯酸粘合剂的商业产品，可以列出Duro-Tak87-4098(National Starch and Chemical)、GelvaMultipolymer Solution3067和GelvaMultipolymer Solution 3083(SOLUTIA)。在现有技术中使用的普通丙烯酸粘合剂具有羧基。它来自在粘合剂中使用的单体丙烯酸。这种普通丙烯酸粘合剂只具有羧基，或者具有羧基和羟基。作为这种丙烯酸粘合剂，可以列出Duro-Tak 87-2074、Duro-Tak87-2194、Duro-Tak 87-2353、Duro-Tak 87-2677和Duro-Tak 87-2825(National Starch and Chemical)，作为具有酰胺基的丙烯酸粘合剂，可以列出Duro-Tak 87-9301(National Starch and Chemical)，还有具有乙烯吡咯烷酮的丙烯酸粘合剂，例如TSR(Sekisui)。这种丙烯酸粘合剂不用于本专利技术中，而是用作对比。根据本专利技术的制剂可以含有其它的增溶剂，以提高乙哌立松等在粘附层中的含量。在本专利技术中，增溶剂用于使其中的主要组分为丙烯酸粘合剂的粘附层含有确定浓度的乙哌立松等。作为这种增溶剂，可以列出蒸馏水、乙醇、异丙醇、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇、甘油和二甲基亚砜，可以使用其中的一种或多种，且其用量优选为粘附层总重量的1-20重量％。相应地，本专利技术的制剂可以进一步含有皮肤渗透促进剂，以提高乙哌立松等的经皮吸收速率。作为在本专利技术中使用的皮肤渗透促进剂，可以列出高级脂肪酸例如油酸、高级醇例如月桂醇、高级脂肪酸酯例如肉豆蔻酸异丙酯、甘油的脂肪酸酯例如甘油单月桂酸酯、聚乙二醇的脂肪酸醚例如聚乙二醇月桂基醚、聚乙二醇的脂肪酸酯例如聚乙二醇月桂酸酯、丙二醇的脂肪酸醚例如丙二醇月桂基醚、丙二醇的脂肪酸酯例如丙二醇月桂酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯例如脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯例如聚乙二醇脱水山梨醇单月桂酸酯、萜例如薄荷醇、薄荷醇衍生物和柠檬烯、亚砜例如二甲基亚砜、十二烷基亚砜、吡咯烷酮例如N-甲基-2-吡咯烷酮、酰胺例如月桂基二乙醇酰胺、N-羟基甲基交酯、山梨醇、脲、角鲨烯、橄榄油、矿物油和它们的衍生物，可以使用其中的一种或多种，且优选为粘附层总重量的1-20重量％。作为根据本专利技术透皮制剂的背衬材料，可以使用如在常规透皮制剂中使用的背衬材料。例如，可以使用对空气和水分有良好透过性的材料，例如无纺布、棉本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：李玩锡，申永姬，崔镇赫，李永大，金正铸，
申请(专利权)人：株式会社太平洋，
类型：发明
国别省市：