芳烃类化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种芳烃类化合物的制备方法，并具体公开了一种如式I所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：三氟乙酸中，在三乙基硅烷的作用下，将如式II所示化合物进行如下所示的还原反应，即可。本发明专利技术还公开了化合物1的制备方法，该制备方法所用的原料简单，操作简便，对设备要求低，对环境污染小，且成本低，非常适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
芳烃类化合物的制备方法
本专利技术涉及一种芳烃类化合物的制备方法。
技术介绍
阿来替尼(Alectinib)是一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂，用于治疗患有间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者。由于阿来替尼对ALK阳性非小细胞肺癌患者具有优异的治疗效果，2013年6月，FDA授予阿来替尼用于治疗ALK融合基因阳性且在克唑替尼治疗后仍有进展的非小细胞肺癌患者的突破性疗法认定。2015年1月，FDA又授予阿来替尼作为孤儿药用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌，并于2015年12月在美国获批上市。2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸(化合物1)是制备阿来替尼的关键中间体，目前文献中对该化合物的制备方法报道较少。WO2010143664A1首次报道了化合物1的制备方法，以2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸为原料，在醋酸钯催化下与乙烯基三氟硼酸钾反应引入乙烯基，后经过氢化还原，碘代，得到化合物1(其合成路线如下所示)。然而，反应使用的原料和钯催化剂价格较贵，生产成本高；并且，其中的氢化还原步骤对设备、反应条件及操作人员的要求很高，该过程中还使用了重金属钯催化剂，在后续步骤中存在钯试剂残留的问题。因此，虽然该合成路线的收率较高，但其存在上述诸多缺陷，并不适合工业化大规模生产。CN106946650A报道了化合物1的另一种制备方法，以2-溴-2-甲基丙酸为起始原料，经过取代、重排、碘代及水解反应得到化合物1(其合成路线如下所示)。其中，步骤1中使用的氯化亚砜对大气污染严重，其使用受到限制；步骤2中，酰化产物依然存在邻对位异构体共存的问题，且在后续步骤中难以除去；另外，重排步骤的收率较低，上述缺陷限制了该方法的在工业上的应用。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有的2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的制备方法路线单一、不适合工业化生产的缺陷，而提供了一种芳烃类化合物的制备方法。本专利技术的制备方法所用的原料简单易得，所用试剂价格低廉，操作简便，适合工业化生产。本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。本专利技术提供了一种如式I所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：三氟乙酸中，在三乙基硅烷的作用下，将如式II所示化合物进行如下所示的还原反应，即可；所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示化合物在所述的三氟乙酸中的摩尔浓度可为本领域常规的浓度，优选1.4-1.7mol/L(例如1.58mol/L)。所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的三乙基硅烷与所述的如式II所示化合物的摩尔比优选2.1:1-2.5:1(例如2.2:1)。所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的还原反应的温度可为本领域常规的温度，优选15-25℃(例如20℃)。所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的还原反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如TLC、HPLC、LC-MS等)，所述的还原反应的时间优选13-19h(例如16h)。所述的如式I所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的还原反应包括以下步骤：将三氟乙酸、如式II所示化合物和三乙基硅烷混合，在15-25℃反应即可。所述的如式I所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的还原反应包括以下步骤：将三氟乙酸和如式II所示化合物在0-5℃混合，再在0-5℃条件下加入(优选滴加)三乙基硅烷，在15-25℃反应即可。所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的还原反应结束后，较佳地，还可进一步包括后处理操作。所述的后处理的条件和操作可为本领域该类反应常规的条件和操作，其可包括以下步骤：将反应液浓缩，加入溶剂，用碱调节pH至9-11，萃取得水相，用酸调节pH至1-2。所述的浓缩优选真空浓缩。所述的溶剂优选水(例如去离子水)。所述的调节pH至9-11优选调节pH至10，所述的碱优选氢氧化钠水溶液(例如2M的氢氧化钠水溶液)。所述的萃取的溶剂优选醚类溶剂(例如甲基叔丁醚)。所述的调节pH至1-2优选调节pH至1，所述的酸优选盐酸(例如4M的盐酸)。所述的用酸调节pH至1-2后，还可包括下列步骤：将调节pH后的溶液进行萃取(所述的萃取的溶剂优选卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷)，干燥(所述的干燥的试剂优选无水硫酸镁)，过滤，之后将滤液浓缩，打浆(所述的打浆的溶剂优选水，例如去离子水)得粗产品，将得到的粗产品再溶解(所述的再溶解的溶剂优选卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷)，干燥(所述的干燥的试剂优选无水硫酸镁)，过滤，将得到的滤液浓缩(所述的浓缩优选真空浓缩)，即可。所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示化合物的制备方法可包括以下步骤：在碱的作用下，将如式III所示化合物在溶剂中进行如下所示的水解反应，即得所述的如式II所示化合物；所述的如式II所示化合物的制备方法中，所述的溶剂优选水和有机溶剂的混合溶剂，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选醇类溶剂(例如甲醇)。所述的如式II所示化合物的制备方法中，当所述的溶剂优选水和有机溶剂的混合溶剂时，所述的水和所述的有机溶剂的体积比可为本领域常规的体积比，优选1:1-1:5(例如1:3.125)。所述的如式II所示化合物的制备方法中，所述的如式III所示化合物在所述的溶剂中的摩尔浓度可为本领域常规的摩尔浓度，优选0.8-1mol/L(例如0.908mol/L)。所述的如式II所示化合物的制备方法中，所述的碱可为本领域常规的碱，优选碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)。所述的如式II所示化合物的制备方法中，所述的碱与所述的如式III所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-3:1(例如2:1)。所述的如式II所示化合物的制备方法中，所述的水解反应的温度可为本领域该类反应常规的反应温度，优选60-80℃(例如70℃)。所述的如式II所示化合物的制备方法中，所述的水解反应的进程可通过本领域常规的手段来监控(例如TLC、HPLC、LC-MS等)，所述反应的时间优选18-22h(例如20h)。所述的如式II所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的水解反应包括以下步骤：将所述的如式III所示化合物和所述的溶剂混合，再加入碱的水溶液，升温至60-80℃反应即可。所述的如式II所示化合物的制备方法中，所述的水解反应结束后，较佳地，还可进一步包括后处理操作。所述的后处理的条件和操作可为本领域该类反应常规的条件和操作，其可包括以下步骤：将反应液冷却(优选冷却至50-55℃)，浓缩(优选减压浓缩，更优选加入异丙醇后进行减压浓缩；所述的减压浓缩的压力优选0.08-0.1MPa，例如0.09MPa)，将浓缩后得到的产品进行重结晶，之后将重结晶得到的粗产品溶解(所述溶解的溶剂优选水，例如去离子水)，用酸调节pH至1-2(所述的酸优选盐酸，例如4M的盐酸)得固体，将固体过滤、洗涤滤饼(所述的洗涤的溶剂优选水，例如去离子水)、干燥(所述的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：三氟乙酸中，在三乙基硅烷的作用下，将如式II所示化合物进行如下所示的还原反应，即可；/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：三氟乙酸中，在三乙基硅烷的作用下，将如式II所示化合物进行如下所示的还原反应，即可；





2.如权利要求1所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式II所示化合物在所述的三氟乙酸中的摩尔浓度为1.4-1.7mol/L；
和/或，所述的三乙基硅烷与所述的如式II所示化合物的摩尔比为2.1:1-2.5:1；
和/或，所述的还原反应的温度为15-25℃；
和/或，所述的还原反应的时间为13-19h。


3.如权利要求1所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的还原反应包括以下步骤：将三氟乙酸和如式II所示化合物在0-5℃混合，再在0-5℃条件下加入三乙基硅烷，在15-25℃反应即可。


4.如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其还进一步包括以下步骤：在碱的作用下，将如式III所示化合物在溶剂中进行如下所示的水解反应，即得所述的如式II所示化合物；





5.如权利要求4所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂，所述的有机溶剂优选醇类溶剂，更优选甲醇；所述的水和所述的有机溶剂的体积比优选为1:1-1:5；
和/或，所述的如式III所示化合物在所述的溶剂中的摩尔浓度为0.8-1mol/L；
和/或，所述的碱为碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠；
和/或，所述的碱与所述的如式III所示化合物的摩尔比为1:1-3:1；
和/或，所述的水解反应的温度为60-80℃；
和/或，所述的水解反应的时间为18-22h。


6.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘学军，田松川，何永强，陈晓冬，胡红喜，
申请(专利权)人：上海复星星泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31